海外拡大アクセス試験^※（2006-05試験）^4)、5)

HSCT後又は化学療法後の肝類洞閉塞症候群（SOS）患者を対象とした拡大アクセス試験（海外データ）

• HSCT：造血幹細胞移植

出典

1. 海外第Ⅲ相：HSCT後又は化学療法後のSOS患者を対象とした拡大アクセス試験（2006-05）（承認時評価資料）
   利益相反：本試験はGentium社（現在はJazz社の子会社）のサポートにより行われた。
2. Kernan NA, et al. Br J Haematol. 2018；181：816-827
   利益相反：本論文の著者にJazz社の社員が含まれる。

※拡大アクセス試験：代替治療薬の存在しない致死的な疾患等の治療のために、人道的見地から未承認薬等の提供を行うことで実施される試験

海外拡大アクセス試験（動画）

HSCT後又は化学療法後のSOS患者を対象とした拡大アクセス試験（海外データ）

• 試験方法

  目的	拡大アクセス試験の治験実施計画のもとでデファイテリオ®を患者に提供する。 HSCT又は化学療法を実施後のSOS患者（多臓器不全（MOF）の有無を問わない）に対する有効性、忍容性及び安全性データを収集する。
  対象	Baltimore基準＊1、修正Seattle基準＊2又は生検によりSOSと診断された患者1,206例 （投与例数：1,154例、有効性解析対象例数：MOF＊3を伴う重症SOS患者571例、SOS患者1,137例、安全性解析対象例数：1,154例）
  用法・用量	デファイテリオ®は1回6.25mg/kgを1日4回、1回あたり2時間以上かけて静脈内投与（成人はⅣバッグ、小児患者はⅣシリンジにて）し、投与間隔は6時間ごととした（1日投与量：25mg/kg/日）。デファイテリオ®は5％ブドウ糖注射液で4mg/mLに希釈した。
  治療期間	21日間以上、本剤に関連する重度の有害事象が発現せず、忍容性があれば、SOSの症状が回復するまで投与を継続した。
  評価項目	（1）有効性 1）主要評価項目：HSCT後又は化学療法開始後100日生存率 2）その他の評価項目： 治験責任医師によりSOSの「寛解※4／再発なし」、「寛解／再発」、「改善」、「改善なし」と報告された患者数及び割合 SOS診断からデファイテリオ®初回投与までの期間と100日生存率との関係 （2）安全性
  解析計画	（1）有効性 SOS患者（MOFの有無を問わない）及びMOFを伴うSOS患者を解析対象集団とした。さらに2つのサブグループ（HSCT後SOS患者及び化学療法後SOS患者）を対象として、同様の解析を行った。 主要評価項目である100日生存率は、±7日の許容範囲のもので100日時点で生存している割合（点推定値）及び95％信頼区間を算出した。 （2）安全性 有害事象、重篤な有害事象、注目すべき有害事象について集計した。 さらに2つのサブグループ（HSCT後、化学療法後）、内因性要因（性別及びHSCTを受けた年齢）を対象として、同様の解析を行った。

  • ＊1：Baltimore基準^※

    ビリルビン≧2mg/dL

    かつ

    以下の臨床所見のうち2項目以上に該当する

    腹水（放射線検査又は身体検査）

    ベースライン^a)から5％を超える体重増加

    肝腫大がベースラインより増大

    a) 前処置1日目の体重（移植入院時の体重も使用可能）
    ※発症までの期間：規定なし

  • ＊2：修正Seattle基準^※

    以下のうち2項目以上を満たす

    ビリルビン≧2mg/dL

    腹水（放射線検査又は身体検査）又はベースライン^a)から5％を超える体重増加

    肝腫大がベースラインより増大

    a) 前処置1日目の体重（移植入院時の体重も使用可能）
    ※発症までの期間：規定なし

  • ＊3：MOFの定義

    以下の症状のうち1項目以上を満たす

    臓器	項目	基準
    腎機能	血清クレアチニン	ベースラインa)の3倍以上
    	クレアチニンクリアランス又はeGFR	ベースラインa)の40％以下
    	透析	必要とする
    肺機能	酸素飽和度	90％以下
    	酸素吸入	必要とする
    	人工呼吸管理	必要とする

    a) 移植入院時

  • ＊4：寛解基準

    • 総ビリルビン2mg/dL未満^a)
    • エントリー時又は投与中にMOF基準に該当した場合は、以下の全てに該当

    臓器	項目	基準
    腎機能	血清クレアチニン	ベースライン又は年齢調整した基準値上限の1.5倍未満
    	クレアチニンクリアランス又はeGFR	ベースラインの80％を超える
    	透析	必要としない
    肺機能	酸素飽和度	90％を超える
    	酸素吸入又は人工呼吸管理	必要としない

    a) 選択基準として高ビリルビン血症に該当しなかった患者では、その他の症状（肝腫大、腹水、体重増加）の回復とする

• 患者背景

  安全性解析対象集団

  

  

  			SOS患者 （MOFの有無を問わない） （N=1,154）	MOFを伴う重症SOS患者 （N=571）
  性別	男性		651例（56.4％）	312例（54.6％）
  	女性		503例（43.6％）	259例（45.4％）
  年齢（歳）	平均値±標準偏差		19.3±20.0	20.0±19.6
  	中央値（範囲）		12.0（0～77）	13.0（0～69）
  年齢分布	≦16歳		691例(59.9%)	328例(57.4%)
  	＞16歳		463例(40.1%)	243例(42.6%)
  体重（kg）	平均値±標準偏差		45.4±31.7	48.0±32.6
  	中央値（範囲）		43.6（3.0～164.2）	49.4（3.9～134.5）
  原疾患	急性骨髄性白血病		279例（24.2％）	150例（26.3％）
  	急性リンパ性白血病		279例（24.2％）	139例（24.3％）
  	神経芽腫		111例（ 9.6％）	45例（ 7.9％）
  	悪性リンパ腫		67例（ 5.8％）	28例（ 4.9％）
  	骨髄異形成症候群		53例（ 4.6％）	27例（ 4.7％）
  	その他		365例（31.6％）	182例（31.9％）
  移植回数	1回		847例（73.4％）	430例（75.3％）
  	2回以上		167例（14.5％）	82例（14.4％）
  	不明／欠測		140例（12.1％）	59例（10.3％）
  移植前処置 （抜粋）	シクロホスファミド		582例（50.4％）	―
  	ブスルファン		573例（49.7％）	―
  	フルダラビン		349例（30.2％）	―
  	全身放射線照射（TBI）		292例（25.3％）	―
  	メルファラン		264例（22.9％）	―
  GVHD予防薬 （登録時）	あり		─	─
  		タクロリムス	494例（42.8％）	250例（43.8％）
  	なし		318例（27.6％）	131例（22.9％）

  ―：未集計

  HSCTサブグループ集団

  

  

  		SOS患者 （MOFの有無を問わない） （N=1,000）	MOFを伴う重症SOS患者 （N=512）
  移植の種類	同種HSCT	843例（84.3％）	450例（87.9％）
  	自家HSCT	155例（15.5％）	61例（11.9％）

• 有効性

  デファイテリオ^®を1,154例に投与した（投与期間中央値：21.0日（範囲1～110日））。

  HSCT後又は化学療法開始後100日生存率（主要評価項目）

  SOS患者のHSCT後又は化学療法開始後100日生存率は57.8％（657例／1,137例、95％信頼区間：54.9％～60.7％）で、Kaplan-Meier推定生存率は61.1％（95％信頼区間：58.2％～63.9％）であった。

  SOS患者におけるHSCT後又は化学療法開始後100日生存率：サブグループ解析

  

  

  	HSCT後 （N=1,000）	化学療法後 （N=137）
  100日の生存a） 95％信頼区間b）（％）	560例（56.0％） （52.9〜59.1）	97例（70.8％） （63.2〜78.4）
  100日目のKaplan-Meier推定生存率 95％信頼区間c）（％）	58.9％ （55.7〜61.9）	77.8％ （69.8〜83.9）

  a）100日目±7日（Day93～107）のデータを使用　b）二項分布に対する正規近似　c）Kaplan-Meier推定量

  MOFを伴う重症SOS患者におけるHSCT後又は化学療法開始後100日生存率：サブグループ解析

  

  

  	全例 （N=571）	HSCT後 （N=512）	化学療法後 （N=59）
  100日の生存a） 95％信頼区間b）（％）	285例（49.9％） （45.8～54.0）	247例（48.2％） （43.9～52.6）	38例（64.4％） （52.2～76.6)
  100日目のKaplan-Meier推定生存率 95％信頼区間c）（％）	51.9％ （47.6～55.9）	49.5％ （45.0～53.8）	72.9％ （59.6～82.4）

  a）100日目±7日（Day93～107）のデータを使用　b）二項分布に対する正規近似　c）Kaplan-Meier推定量

  初回投与開始までの期間別のHSCT後100日生存率（その他の評価項目）

  HSCT後に発症したSOS患者において、SOSの診断から投与開始までの日数ごとに、HSCT後100日生存率を算出した。その結果、初回投与までの期間が長い方が生存率が低下し、統計学的有意差が認められた（P<0.001、Cochran-Armitage test）。

  SOS患者における初回投与までの日数別HSCT後100日生存率

  

  

  初回投与までの 日数 a）	SOS患者（N=1,000）
  	生存	死亡	不明	合計 b）
  0c）	187例（60.3％）	113例（36.5％）	10例（3.2％）	310例（31.0％）
  1	168例（58.7％）	100例（35.0％）	18例（6.3％）	286例（28.6％）
  2	83例（66.4％）	39例（31.2％）	3例（2.4％）	125例（12.5％）
  3	36例（46.8％）	38例（49.4％）	3例（3.9％）	77例（ 7.7％）
  4	30例（49.2％）	31例（50.8％）	0例	61例（ 6.1％）
  5	18例（50.0％）	15例（41.7％）	3例（8.3％）	36例（ 3.6％）
  6	8例（53.3％）	7例（46.7％）	0例	15例（ 1.5％）
  7	6例（31.6％）	13例（68.4％）	0例	19例（ 1.9％）
  8〜14	14例（31.1％）	31例（68.9％）	0例	45例（ 4.5％）
  ≧15	10例（38.5％）	15例（57.7％）	1例（3.8％）	26例（ 2.6％）

  a)：SOSの診断からデファイテリオ^®投与開始までの日数
  b)：生存+死亡+不明
  c)：19例は投与開始までの日数（初回投与日−診断日）が負の値のため、0日に含めた。

  MOFを伴う重症SOS患者：サブグループ解析

  HSCT後に発症した重症SOS患者において、SOS又はMOFの診断から投与開始までの日数ごとに、HSCT後100日生存率を算出した。その結果、初回投与までの期間が長い方が生存率が低下し、統計学的有意差が認められた（P<0.001、Cochran-Armitage test）。

  MOFを伴うSOS患者における初回投与までの日数別HSCT後100日生存率：サブグループ解析

  

  

  初回投与までの 日数 a）,b）	MOFを伴う重症SOS患者（N=512）
  	生存	死亡	不明	合計 c）
  0 d）	81例（51.9％）	72例（46.2％）	3例（1.9％）	156例（30.5％）
  1	75例（55.6％）	55例（40.7％）	5例（3.7％）	135例（26.4％）
  2	42例（61.8％）	26例（38.2％）	0例	68例（13.3％）
  3	14例（35.9％）	24例（61.5％）	1例（2.6％）	39例（ 7.6％）
  4	12例（36.4％）	21例（63.6％）	0例	33例（ 6.4％）
  5	7例（41.2％）	10例（58.8％）	0例	17例（ 3.3％）
  6	4例（44.4％）	5例（55.6％）	0例	9例（ 1.8％）
  7	3例（25.0％）	9例（75.0％）	0例	12例（ 2.3％）
  8〜14	5例（17.2％）	24例（82.8％）	0例	29例（ 5.7％）
  ≧15	4例（28.6％）	9例（64.3％）	1例（7.1％）	14例（ 2.7％）

  a)：MOFあり SOSの診断からデファイテリオ^®投与開始までの日数　b)：MOFの診断日も考慮し、SOS診断日とMOF診断日の遅い方を診断日として使用した。　c)：生存+死亡+不明　d)：19例は投与開始までの日数（初回投与日−診断日）が負の値のため、0日に含めた。

• 安全性

  1,154例中248例（21.5％）で副作用^＊1が発現した。
  主な副作用は、肺出血50例（4.3％）、胃腸出血35例（3.0％）、鼻出血26例（2.3％）、低血圧24例（2.1％）であった。

  重篤な副作用＊2	肺出血41例（3.6％）、胃腸出血24例（2.1％）、肺胞出血、低血圧 各7例（0.6％）、胃出血6例（0.5％）、頭蓋内出血、出血 各5例（0.4％）、上部消化管出血、呼吸不全、鼻出血 各4例（0.3％）、腹膜出血、下部消化管出血、多臓器不全、くも膜下出血 各3例（0.3％）、心房粗動、心嚢液貯留、腹腔内出血、口腔内出血、直腸出血、硬膜下血腫、中枢神経系出血、出血性膀胱炎、血胸、血腫、カテーテル留置部位出血 各2例（0.2％）、凝血異常、播種性血管内凝固、心不全、洞性徐脈、心筋症、うっ血性心不全、吐血、血性下痢、腸出血、後腹膜出血、小腸出血、静脈閉塞性肝疾患、肺感染、処置による出血、栄養補給管合併症、肝血腫、アシドーシス、脳症、肝性脳症、脳出血、可逆性後白質脳症症候群、脳室内出血、急性腎不全、血尿、低酸素症、呼吸窮迫、喀血、胸腔内出血、皮下出血、静脈閉塞性疾患、出血性梗塞 各1例（0.1％）
  投与中止に至った副作用	肺出血42例（3.6％）、胃腸出血22例（1.9％）、鼻出血7例（0.6％）、下部消化管出血、肺胞出血 各6例（0.5％）、頭蓋内出血、低血圧、カテーテル留置部位出血 各5例（0.4％）、胃出血、上部消化管出血 各4例（0.3％）、吐血、口腔内出血、腹膜出血、硬膜下血腫、出血性膀胱炎、出血 各3例（0.3％）、直腸出血、中枢神経系出血、くも膜下出血、血尿、呼吸不全、血胸、血腫 各2例（0.2％）、心不全、心嚢液貯留、うっ血性心不全、心筋症、腹腔内出血、下痢、血性下痢、腸出血、出血性食道炎、後腹膜出血、小腸出血、多臓器不全、カテーテル留置部位分泌物、栄養補給管合併症、眼窩周囲出血、アシドーシス、脳出血、脳室内出血、可逆性後白質脳症症候群、尿路出血、低酸素症、喀血、呼吸窮迫、皮下出血 各1例（0.1％）
  死亡に至った副作用	肺出血11例（1.0％）、多臓器不全4例（0.3％）、頭蓋内出血、呼吸不全 各3例（0.3％）、肺胞出血、低血圧、出血 各2例（0.2％）、凝血異常、心不全、胃腸出血、腸出血、下部消化管出血、直腸出血、小腸出血、上部消化管出血、静脈閉塞性肝疾患、肺感染、処置による出血、アシドーシス、脳出血、腎不全、血尿、低酸素症、胸腔内出血、出血性梗塞 各1例（0.1％）

  • ＊1：治験薬との因果関係が「関連あり」、「おそらく関連あり」、「関連あるかもしれない」と判定された有害事象
  • ＊2：死亡転帰を含む

  HSCT後及び化学療法後別の有害事象及び副作用発現率

  

  

  サブグループ	HSCT後（n＝1,017）	化学療法後（n＝137）
  有害事象	720例（70.8％）	90例（65.7％）
  副作用	213例（20.9％）	35例（25.5％）
  死亡に至った有害事象	361例（35.5％）	34例（24.8％）
  死亡に至った副作用	28例（  2.8％）	3例（  2.2％）
  重篤な有害事象	543例（53.4％）	55例（40.1％）
  重篤な副作用	118例（11.6％）	15例（10.9％）
  投与中止に至った有害事象	305例（30.0％）	23例（16.8％）
  投与中止に至った副作用	127例（12.5％）	11例（  8.0％）
  出血関連の有害事象	307例（30.2％）	32例（23.4％）
  出血関連の副作用	174例（17.1％）	22例（16.1％）
  低血圧関連の有害事象	120例（11.8％）	13例（  9.5％）
  低血圧関連の副作用	20例（  2.0％）	4例（  2.9％）

• 補足情報：除外基準

  臨床試験による除外基準

  	海外拡大アクセス試験 （2006-05試験）
  抗凝固薬	出血のリスクを増大させる薬剤（デファイテリオ®投与前12時間以内のヘパリン又は他の凝固薬）を投与している
  急性出血	臨床的に問題となる制御不能な急性出血がある
  血行動態	血行動態が不安定
  妊娠	妊娠している