1.試験1（海外第Ⅲ相臨床試験）（海外データ）^{5, 11）}

目的

小児及び若年成人Dravet症候群患者に対する併用療法としてのフェンフルラミンの有効性及び安全性を確認する。

試験デザイン

多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照試験
［1501試験（北米）及び1502試験（欧州及びオーストラリア）に参加した38施設］

対象

小児及び若年成人Dravet症候群患者119例

［主な選択基準］

• スクリーニング来院日時点で2～18歳の男女。
• Dravet症候群の臨床診断を支持する病歴を有し、痙攣発作が従来の抗てんかん薬で完全にコントロールされていない。
• 以下の5項目すべてに合致する。
  
  • 1.生後1年以内に発作が発現した以外は健康な乳児。
  • 2.全般強直間代発作、半側間代発作又は両側間代発作のいずれかの持続性発作の発現歴を有する。
  • 3.初期発達が正常であった。
  • 4.磁気共鳴画像法（MRI）で脳に皮質形成異常が認められず正常。
  • 5.代替診断がない。
• 以下の3項目のうち1項目以上に合致する。
  
  • 1.最初の発作の後に、異なる種類の発作（ミオクロニー発作、全般強直間代発作、強直発作、脱力発作、欠神及び／又は焦点発作を含む）が発現した。
  • 2.高温環境下への長時間曝露によって誘発される発作、疾患又はワクチン接種による発熱、高温の風呂、高い活動レベル及び急な温度変化に関連する発作、強い自然光又は蛍光照明、特定の視覚的パターンによって誘発される発作のいずれかが発現した。
  • 3.Dravet症候群の診断と整合する遺伝学的検査結果を有する。
• スクリーニング前の12週間に、4週間あたり4回以上の痙攣発作（強直発作、強直脱力発作、強直間代発作又は間代発作）の発現が、親／保護者から治験責任医師への報告又は治験責任医師の医療記録によって確認された。
• スクリーニング前の4週間以上にわたり、てんかんに対する投薬又は介入（ケトン食療法及び迷走神経刺激療法を含む）に変更がなく、試験期間中も維持される予定である。

［主な除外基準］

• フェンフルラミン又は治験薬に含まれる添加物に対する過敏症を有する。
• 肺動脈性肺高血圧症を有する。
• 心血管疾患又は脳血管疾患（心臓弁膜症、心筋梗塞、脳卒中など）の病歴を有する。
• 過去1年以内に、1ヵ月を超える治療又は心理学的治療を要する神経性無食欲症、過食症又はうつ病の病歴を有する。
• 問診やコロンビア自殺重症度評価尺度（C-SSRS）への回答に基づき、差し迫った自傷又は他傷の恐れがあると治験責任医師が判断した。スクリーニング時又はベースライン時のC-SSRS（Item 5）で、過去6ヵ月以内の自殺行動（意図及び計画を伴う自殺念慮を含む）が報告された。
• 緑内障の病歴を有する。
• 中等度から重度の肝機能障害を有する。
• 次のいずれかの治療を併用している：中枢作動性の食欲抑制剤、モノアミン酸化酵素阻害薬、臨床的に大きなセロトニン作動作用若しくは拮抗作用（セロトニン再取り込み阻害作用を含む）を有する中枢作動性の化合物、アトモキセチン若しくはその他の中枢作動性のノルアドレナリン作動薬、又はシプロヘプタジン（短期的な治療が必要とされる場合、メディカルモニターが症例ごとに対応した）。
• スチリペントール（STP）を投与されている、又はスクリーニング前21日以内に投与された。
• 維持療法として、カルバマゼピン、oxcarbazepine^＊1、eslicarbazepine^＊2、フェノバルビタール又はフェニトインを投与されている、又は過去30日以内に投与された。
• グレープフルーツ、セビリアオレンジ又はこれらのジュースの大量摂取や日常的摂取を、ベースライン期以降の試験期間にわたり控える意志がない。
• スクリーニング時に尿検査パネルでtetrahydrocannabinol（THC）陽性又は全血検査でcannabidiol（CBD）陽性。

＊1 国内未発売、 ＊2 国内未承認

投与方法

ベースライン期（6週間）終了後、適格患者をフェンフルラミンの2用量〔0.2mg/kg/日又は0.7mg/kg/日、最高用量26mg/日〕又はプラセボのいずれかに1：1：1の比で無作為化した（年齢6歳未満、6歳以上で層別）。
フェンフルラミン1.1、2.2又は4.3mg/mLを含有する経口液剤を用いた。
投与期間は漸増期（T期）2週間及び維持期（M期）12週間の合計14週間（漸減/移行期2週間を含め、最長約16週間）であった。

二重盲検期間の投与スケジュール

有効性評価項目

1. （1）主要評価項目
   • T+M期の平均痙攣発作回数（28日間あたり）のベースラインからの変化
     （フェンフルラミン0.7mg/kg/日群とプラセボ群との比較）
2. （2）副次評価項目
   • T+M期の平均痙攣発作回数（28日間あたり）のベースラインからの変化
     （フェンフルラミン0.2mg/kg/日群とプラセボ群との比較）
   • 50%以上レスポンダー率
   • 痙攣発作の最長無発作期間　等

安全性評価項目

有害事象、臨床検査、バイタルサイン　等

解析計画

1. （1）解析対象集団
   安全性解析対象集団：

   無作為化され、フェンフルラミン又はプラセボを1回以上投与された患者119例。
   すべての安全性評価項目の解析に用い、無作為化された投与群別に解析した。

   有効性解析対象集団：

   無作為化され、フェンフルラミン又はプラセボを1回以上投与された患者のうち、1週間以上の日誌記録を有する患者119例（mITT集団）。すべての有効性評価項目の解析に用い、無作為化された投与群別に解析した。

2. （2）有効性

   有効性の主要評価項目は、T+M期の平均痙攣発作回数（28日間あたり）のベースラインからの変化であった。ベースライン期及びT+M期に得られたすべてのデータを用いて平均痙攣発作回数を算出した。主要評価項目を、投与群（3用量）及び年齢グループ（6歳未満、6歳以上）を因子、ベースラインの痙攣発作回数の対数換算値を共変量、T＋M期又はM期の痙攣発作回数の対数換算値を反応変数としたパラメトリック共分散分析（ANCOVA）モデルを用いて解析した。主要解析では、有意水準を5%とした両側検定によってフェンフルラミン0.7mg/kg/日群とプラセボ群とを比較した。

   副次評価項目の50％以上レスポンダー率は、痙攣発作回数がベースラインから50％以上減少した患者割合を、ベースライン期の痙攣発作回数、治療群、年齢グループ（6歳未満、6歳以上）を関数としたカテゴリー反応変数（50％減少達成又は未達成）を含む二項ロジスティック回帰モデルで解析した。また、痙攣発作の最長無発作期間は、Wilcoxon順位和検定にて解析した。

3. （3）安全性

   T+M期の治験薬投与下で発現した有害事象を投与群別に解析した。

ベースラインのmITT集団

抗てんかん薬の併用状況と全体の20%以上の患者が併用していた薬剤

1. ①T＋M期の平均痙攣発作回数（28日間あたり）のベースラインからの変化 vs. プラセボ群
   （主要評価項目、副次評価項目）
   T+M期におけるベースラインからの痙攣発作回数の変化率（95％CI）は、プラセボ群と比較して、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で62.3%（47.7, 72.8）［主要評価項目］、0.2mg/kg/日群で32.4%（6.2, 51.3）［副次評価項目］の低下であり、統計学的な有意差が示された（0.7mg/kg/日群：p<0.001、0.2mg/kg/日群：p=0.021、ANCOVA）。

T＋M期における平均痙攣発作回数のベースラインからの変化率 vs. プラセボ群（mITT集団）

1. ②50％以上レスポンダー率（副次評価項目）
   痙攣発作回数がベースラインから50％以上減少した患者割合は、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で67.5%、0.2mg/kg/日群で38.5%、プラセボ群で12.5%であり、フェンフルラミンのいずれの用量群でもプラセボ群と比較して有意に高かった（0.7mg/kg/日群：p<0.001、0.2mg/kg/日群：p=0.009、二項ロジスティック回帰モデル）。

痙攣発作回数がベースラインから50％以上減少した患者割合（ｍITT集団）

1. ③痙攣発作の最長無発作期間（副次評価項目）
   最長無発作期間の日数（中央値）は、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で25.0日、0.2mg/kg/日群で15.0日、プラセボ群で9.5日であり、フェンフルラミンのいずれの用量群でもプラセボ群と比較して有意に長かった（0.7mg/kg/日群：p<0.001、0.2mg/kg/日群：p=0.035、Wilcoxon順位和検定）。

痙攣発作の無発作期間（mITT集団）