1601試験パート1コホートA（国際共同第Ⅲ相臨床試験）（海外データ）^{9, 14）}

目的

小児及び成人Lennox-Gastaut症候群患者を対象として、コントロール不良の発作に対する他の抗てんかん薬との併用療法としてのフェンフルラミンの有効性及び安全性を確認する。

試験デザイン

多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照試験
［北米、欧州及びオーストラリアの65施設］

対象

小児及び成人Lennox-Gastaut症候群患者263例

［主な選択基準］

• 転倒を伴う発作が現在のてんかん治療で十分にコントロールされていないLennox-Gastaut症候群と診断された（正式に診断されていない患者であっても、他のすべての基準を満たす場合は、治験依頼者の判断により組み入れることができる）。
• 以下に示すLennox-Gastaut症候群の4つの基準（本治験の治験実施計画書の規定に基づく）をすべて満たす。
  
  • a.発作の発症年齢が11歳以下である。
  • b.計数可能な転倒を伴う運動発作を含め、複数の発作型（強直発作又は強直/脱力発作は必須とする）を示す。計数可能な運動発作として組み入れ可能な発作型は、全般強直間代発作、強直発作、間代発作、脱力発作、明確な運動徴候を伴う焦点発作、及び転倒を伴うミオクロニー発作とする。
  • c.認知機能の発達に異常がある。
  • d.脳波検査（EEG）で2.5Hz未満の遅棘徐波を伴う背景活動異常所見の既往を有する（脳波の写し、EEG報告書又は医師が脳波所見を適切に記述した文書は証拠として認められる）。
• スクリーニング前4週間以内に8回以上の転倒を伴う発作の発現（スクリーニング前4週間のうち最初の2週間で4回以上、後半の2週間で4回以上の転倒を伴う発作の発現）が、親又は保護者から治験担当医師への報告又は治験担当医師の診療記録から確認できる。
• 1種類以上、かつ4種類以下の抗てんかん薬を併用中である。ケトン食療法及び迷走神経刺激療法は併用可能とするが、抗てんかん薬として数えない。発作に対するレスキュー薬も抗てんかん薬には含まれない。
• スクリーニング来院の4週間以上前からてんかんに対するいずれの薬剤及び治療（ケトン食療法及び迷走神経刺激療法を含む）にも変更がなく、治験期間を通して変更されないと推察される。

［主な除外基準］

• フェンフルラミン又は治験薬の添加物に対する過敏症の既往を有する。
• 発作の原因が神経変性疾患である。
• 生後1年以内の半側間代発作の既往を有する。
• 個々の発作の発現を正確に区別できない転倒を伴う発作の群発のみが認められ、発作が計数できない。
• 肺動脈性肺高血圧症を有する。
• 心臓弁膜症、心筋梗塞、脳卒中等の心血管若しくは脳血管疾患、又は臨床的に重要な心臓の構造異常（僧帽弁逸脱、心房/心室中隔欠損症、動脈管開存症等）の合併若しくは既往を有する（卵円孔開存及び二尖弁は除外基準とみなされない）。
• 過去1年の間に1ヵ月以上にわたる薬物治療又は心理療法を必要とする、神経性無食欲症、過食症又はうつ病の合併又は最近の既往を有する。
• 緑内障の合併又は既往を有する。
• スクリーニング来院前6ヵ月以内に蘇生を必要とする無酸素症のエピソードが発現した。
• 中等度又は重度の肝機能障害を有する。無症状の軽度肝機能障害［基準値上限（ULN）の3倍未満の肝酵素上昇又はULNの2倍未満のビリルビン増加］を有する患者は、合併症及び併用薬を考慮し、治験依頼者との協議に基づきメディカルモニターの評価と承認が得られた場合は組み入れ可能とする。
• 重度の腎機能障害（推定糸球体濾過率が30mL/min/1.73m²未満）を有する。
• 次のいずれかの薬剤を併用中である：中枢性食欲抑制剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、セロトニンアゴニスト又はアンタゴニスト作用を有する薬物を臨床的に影響のある量で含有する中枢作用薬（セロトニン再取り込み阻害薬を含む）、アトモキセチンを含むその他の中枢性ノルアドレナリン作動薬、シプロヘプタジン。
• スクリーニング来院時に、尿若しくは血清中にtetrahydrocannabinolが検出された、又は全血中にcannabidiolが検出された。
• スクリーニング前1年未満にわたりfelbamateを使用している、肝機能及び血液学的検査値に変動がみられる、又はスクリーニング来院前60日以上にわたりfelbamateの用量が安定していない。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性が確認されている。
• 活動性ウイルス性肝炎（B型又はC型）と診断されている。
• 他の治験薬を投与中である。

投与方法

ベースライン期（4週間）終了後、適格患者をフェンフルラミンの2用量［0.2mg/kg/日又は0.7mg/kg/日（最高用量26mg/日）］又はプラセボのいずれかに1：1：1の比で無作為化した（体重37.5kg未満、37.5kg以上で層別）。
フェンフルラミン1.1、2.2又は4.3mg/mLを含有する経口液剤を用いた。
投与期間は漸増期（T期）2週間及び維持期（M期）12週間の合計14週間（漸減/移行期2週間を含め、最長約16週間）であった。

二重盲検期間の投与スケジュール

有効性評価項目

1. （1）主要評価項目（検証的な解析項目）
   • T+M期における転倒発作回数（28日間あたり）のベースラインからの変化率
     （フェンフルラミン0.7mg/kg/日群とプラセボ群の比較）
2. （2）副次評価項目
   • T+M期における転倒発作回数（28日間あたり）のベースラインからの変化率
     （フェンフルラミン0.2mg/kg/日群とプラセボ群の比較）
   • 転倒発作回数がベースラインから50％以上減少した患者割合
   • 治験責任医師が評価したCGI-Iの結果に基づく改善（軽度改善、中等度改善、又は著明改善）が認められた患者割合　等

安全性評価項目

有害事象、臨床検査、バイタルサイン　等

解析計画

1. （1）解析対象集団
   安全性解析対象集団：

   無作為化され、フェンフルラミン又はプラセボを1回以上投与された患者263例。安全性の解析に用いた。

   有効性解析対象集団：

   無作為化され、フェンフルラミン又はプラセボを1回以上投与された患者のうち、1週間以上の電子日誌が記入されている患者263例（mITT集団）。有効性の主要評価項目及びすべての副次評価項目の解析に用いた。

2. （2）有効性

   有効性の主要評価項目は、投与群及び体重グループ（37.5kg未満、37.5kg以上）を因子、ベースライン期における転倒発作回数（28日間あたりの転倒発作回数）の順位を共変量、T＋M期における転倒発作回数（28日間あたりの転倒発作回数）のベースラインからの変化率の順位を反応変数とする、ノンパラメトリック順位共分散分析（ANCOVA）を用いて、T＋M期における転倒発作回数のベースラインからの変化率を評価した。主解析では、有意水準を5％としてフェンフルラミン0.7mg/kg/日群とプラセボ群を比較した。フェンフルラミン0.7mg/kg/日群とプラセボ群の転倒発作回数のベースラインからの変化率の差及びその95％CIは、Hodges-Lehmann（HL）法を用いて推定した。

   主要評価項目の検定（有意水準両側5％）に続いて、主な副次評価項目である、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群の「転倒発作回数がベースラインから50％以上減少した患者割合」、0.7mg/kg/日群の「CGI-Iの結果に基づく改善が認められた患者割合」、0.2mg/kg/日群の「T＋M期における転倒発作回数のベースラインからの変化率」の順でプラセボ群と比較することとされた。当該比較はゲートキーピング法に基づき上位の階層の検定で有意差が認められた場合にのみ次位の階層の検定（有意水準両側5％）を行うこととされた。「T＋M期における転倒発作回数のベースラインからの変化率」の0.2mg/kg/日群とプラセボ群の比較は、上位の比較で有意差が認められなかったため、検定の多重性が調整されておらず、名目上のp値である。

   副次評価項目のT＋M期における転倒発作回数のベースラインから50％以上減少した患者割合については、主解析と同じ因子のロジスティック回帰モデルを用いて、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群及び0.2mg/kg/日群の各群とプラセボ群を比較した。試験終了時来院に治験責任医師が評価したCGI-Iの結果に基づく改善（軽度改善、中等度改善、又は著明改善）が認められた患者割合については、体重で層別化したCochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定を用いて、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群及び0.2mg/kg/日群の各群とプラセボ群を比較した。

3. （3）安全性

   治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）が認められた患者の数及び割合は、MedDRA version 20.1を用いて、投与群ごとにSOC別及びPT別に要約した。また、重症度別及び治験薬との因果関係評価別でのTEAEの要約も示した。同様に、注目すべきTEAE、重篤なTEAE、及び治験中止に至ったTEAEについても要約した。臨床検査値、バイタルサイン、体重、BMI、身体的所見、神経学的検査、12誘導ECG、ドップラー心エコー、C-SSRS、及びタナー段階のデータは、投与群ごとに、適宜、記述統計量、又は頻度及び割合を用いて要約した。

ベースラインのmITT集団

抗てんかん薬の併用状況と全体の25％以上の患者が併用していた薬剤

1. ①T＋M期の平均転倒発作回数（28日間あたり）のベースラインからの変化率 vs. プラセボ群
   （主要評価項目、副次評価項目）
   T＋M期におけるベースラインからの転倒発作回数の変化率（中央値）のプラセボ群との差は、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で-19.9％［主要評価項目］、0.2mg/kg/日群で-10.5％［副次評価項目］であり、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で統計学的な有意差が検証された（p＝0.0013、ANCOVA）。

T＋M期における転倒発作回数のベースラインからの変化率 vs. プラセボ群（mITT集団）

1. ②T＋M期における転倒発作回数がベースラインから50％以上減少した患者割合
   （副次評価項目）
   T＋M期における転倒発作回数がベースラインから50％以上減少した患者割合は、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で25.3％、0.2mg/kg/日群で28.1％、プラセボ群で10.3％であり、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群でプラセボ群と比較して有意に高かった（p＝0.0150、ロジスティック回帰モデル）。

T＋M期における転倒発作回数がベースラインから50％以上減少した患者割合（mITT集団）

1. ③試験終了時来院に治験責任医師が評価したCGI-Iの結果に基づく改善が認められた患者割合
   （副次評価項目）
   治験責任医師が評価したCGI-Iスコアに改善（「軽度改善」、「中等度改善」又は「著明改善」）が認められた患者割合は、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で48.8％、0.2mg/kg/日群で44.7％、プラセボ群で33.8％であった（0.7mg/kg/日群：p＝0.0567、Cochran-Mantel-Haenszel検定）。

試験終了時来院に治験責任医師が評価したCGI-Iの結果（mITT集団）

1. ①有害事象
   有害事象の発現率は、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で89.7％（78/87例）、0.2mg/kg/日群で77.5％（69/89例）、プラセボ群で74.7％（65/87例）であり、主な有害事象は下記の通りであった。

1. ②副作用
   副作用の発現率は、フェンフルラミン0.7mg/kg/日群で55.2％（48/87例）、0.2mg/kg/日群で34.8％（31/89例）、プラセボ群で39.1％（34/87例）であり、主な副作用は下記の通りであった。