ガザイバのCLL適応追加の根拠となったELEVATE-TN試験について動画で紹介しています。
[ 掲載 2023.01.27 ]
海外第Ⅲ相臨床試験(ACE-CL-007試験【ELEVATE-TN試験】)(海外データ)1, 2） (非盲検、多施設共同、ランダム化試験)
出典：
1） 承認時評価資料：海外第Ⅲ相比較試験（ACE-CL-007試験）
2） Sharman JP, et al.: Lancet 395: 1278（2020）（承認時評価資料）
［利益相反：本文献は中外製薬株式会社、F. Hoffmann-La Roche社から資金提供を受けた著者が含まれる。］
「効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については電子化された添付文書をご参照ください。
目的
未治療の慢性リンパ性白血病（CLL）患者を対象にガザイバ＋アカラブルチニブ併用（G-A）療法、ガザイバ＋クロラムブシル＊1併用（G-C）療法、及びアカラブルチニブ単独（Acala）の有効性及び安全性を検討する。
＊1 クロラムブシルは国内未承認。
対象
未治療のCD20陽性CLL患者535例（有効性評価対象：ITT集団＊2535例、安全性評価対象＊3526例）
＊2 ランダム化された全患者をITT集団と定義した。
＊3 治験薬の投与を受けた全患者からなる集団を安全性評価対象集団と定義した。
方法
患者をG-A療法群、Acala群、G-C療法群に割り付けた［割付因子：17p欠失の有無、ECOG PS、地域］。
- G-A療法群：ガザイバはサイクル2（ガザイバとしてはサイクル1）の1日目に100mg、サイクル2の2日目に900mg、サイクル2の8日目及び15日目に1,000mg、サイクル3～7の1日目に1,000mg投与した。アカラブルチニブはサイクル1の1日目から病勢進行（PD）又は許容できない毒性が発現するまで1日2回100mgを経口投与した。１サイクルは28日間とした。
- Acala群：サイクル1の1日目からPD又は許容できない毒性が発現するまで1日2回100mgを経口投与した。
- G-C療法群：ガザイバはサイクル1の1日目に100mg、サイクル1の2日目に900mg、サイクル1の8日目及び15日目に1,000mg、サイクル2～6の1日目に1,000mg投与した。クロラムブシルはサイクル1～6の1日目及び15日目に0.5mg/kgを合計6サイクル経口投与した。１サイクルは28日間とした。
評価項目
主要評価項目：無増悪生存期間（PFS）＊4（独立評価委員会［IRC評価］）（G-A療法群とG-C療法群の比較）
副次的評価項目：PFS（IRC評価）（Acala群とG-C療法群の比較）
最良総合効果に基づく全奏効割合（ORR）＊5（IRC評価）
全生存期間（OS）（いずれもG-A療法群とG-C療法群及びAcala群とG-C療法群の比較）等
安全性評価項目：安全性等
＊4 CLLに関するIWCLL 2008ガイドライン12）及びその改定版13）の基準に基づき、IRC評価によるPFSはランダム化からIRC評価によるPD又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間と定義した。
＊5 CLLに関するIWCLL 2008ガイドライン12）及びその改定版13）の基準に基づき、評価した。
解析計画
＜主要評価項目＞
- 有効性の主要解析では、ITT集団を対象にKaplan-Meier法を用いて両群のPFS分布を推定し、17p欠失の有無を層別因子として層別Cox比例ハザード解析（95％信頼区間［CI］を含む）により算出された層別ハザード比を用いて治療効果を推定した。
- G-A療法群とG-C療法群について層別Log-rank検定を用いて比較した。両側有意水準は0.012とした。
- 有効性評価を目的として、G-A療法群とG-C療法群をあわせて約111件のPFSイベント（目標のイベント数167件の66％）が観察された時点で中間解析を実施することとした。中間解析の実施に伴う第一種の過誤確率の調整には、Lan-DeMets法に基づくO’Brien-Fleming型のα消費関数を用いた。
＜副次的評価項目＞
- 副次的評価項目については多重性の調整を行った。主要評価項目であるIRC評価によるPFS（G-A療法群とG-C療法群の比較）について統計学的な有意差が認められた場合に、①IRC評価によるPFS（Acala群とG-C療法群の比較）を主要解析と同様の方法で解析した。以降は②IRC評価による最良総合効果に基づくORR（G-A療法群とG-C療法群の比較）、③IRC評価による最良総合効果に基づくORR（Acala群とG-C療法群の比較）、④OS（G-A療法群とG-C療法群の比較）、及び⑤OS（Acala群とG-C療法群の比較）の順で階層的な仮説検定を実施し、上位のすべての検定結果が統計的に有意である限り、続く仮説検定により評価した。
- 最良総合効果に基づくORRの両側有意水準は0.05とし、95％CIは正規近似（Wilsonのスコア法）に基づいて算出し、17p欠失の有無を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定を用いて解析した。
- OSは主要解析と同様の方法で解析した。②で有意差が認められず、層別Log-rank検定は行われなかった。
- G-C療法群の有効性評価はクロスオーバー前のデータで解析した（ただし、OSのみ全期間のデータで解析した）。
患者背景（ITT集団）
| G-A療法群 （n=179） |
Acala群 （n=179） |
G-C療法群 （n=177） |
|
|---|---|---|---|
| 年齢中央値、歳（範囲） | 70（41-88） |
70（44-87） |
71（46-91） |
| 性別 | |||
| 男性 | 111（62.0%） |
111（62.0%） |
106（59.9%） |
| 女性 | 68（38.0%） |
68（38.0%） |
71（40.1%） |
| ECOG PS | |||
0-1 |
169（94.4%） |
165（92.2%） |
167（94.4%） |
2 |
10（5.6%） |
14（7.8%） |
10（5.6%） |
| 診断からランダム化までの期間 中央値、月（範囲） | 30.5（0.4-284.5） |
24.4（0.4-242.6） |
30.7（0.3-247.0） |
| 巨大腫瘤病変（≧5cm） | |||
| あり | 46（25.7%） |
68（38.0%） |
55（31.1%） |
| なし | 131（73.2%） |
107（59.8%） |
116（65.5%） |
| 病期分類（Rai分類） | |||
| ０ | 3（1.7%） |
0 |
1（0.6%） |
| Ⅰ | 54（30.2%） |
48（26.8%） |
50（28.2%） |
| Ⅱ | 36（20.1%） |
44（24.6%） |
48（27.1%） |
| Ⅲ | 48（26.8%） |
50（27.9%） |
40（22.6%） |
| Ⅳ | 38（21.2%） |
37（20.7%） |
38（21.5%） |
| 17p欠失 | |||
| あり | 17（9.5%） |
16（8.9%） |
16（9.0%） |
| なし | 162（90.5%） |
163（91.1%） |
160（90.4%） |
| 11q欠失 | |||
| あり | 31（17.3%） |
31（17.3%） |
33（18.6%） |
| なし | 148（82.7%） |
148（82.7%） |
143（80.8%） |
| IGHV変異 | |||
| あり | 74（41.3%） |
58（32.4%） |
59（33.3%） |
| なし | 103（57.5%） |
119（66.5%） |
116（65.5%） |
| TP53変異 | |||
| あり | 21（11.7%） |
19（10.6%） |
21（11.9%） |
| なし | 158（88.3%） |
160（89.4%） |
155（87.6%） |
| 17p欠失あり、TP53変異あり、11q欠失あり、IGHV変異なし | |||
| いずれかに該当 | 117（65.4%） |
129（72.1%） |
129（72.9%） |
| 該当なし | 62（34.6%） |
50（27.9%） |
48（27.1%） |
| β2-ミクログロブリン（β2MG） | |||
3.5 mg/L |
132（73.7%） |
140（78.2%） |
132（74.6%） |
3.5 mg/L |
44（24.6%） |
38（21.2%） |
42（23.7%） |
| 不明 | 3（1.7%） |
1（0.6%） |
3（1.7%） |
| 血球減少 | |||
| 好中球絶対数 ≦1.5×109/L |
9（5.0%） |
10（5.6%） |
5（2.8%） |
| ヘモグロビン値 ≦11 g/dL |
67（37.4%） |
68（38.0%） |
69（39.0%） |
| 血小板数 ≦100×109/L |
44（24.6%） |
33（18.4%） |
34（19.2%） |
| 上記全て | 2（1.1%） |
2（1.1%） |
2（1.1%） |
| 上記いずれか | 93（52.0%） |
85（47.5%） |
77（43.5%） |
| 全身症状 | |||
| 体重減少 | 19（10.6%） |
26（14.5%） |
23（13.0%） |
| 発熱 | 9（5.0%） |
8（4.5%） |
2（1.1%） |
| 寝汗 | 79（44.1%） |
82（45.8%） |
71（40.1%） |
| 疲労 | 29（16.2%） |
36（20.1%） |
26（14.7%） |
| 上記いずれか | 96（53.6%） |
104（58.1%） |
88（49.7%） |
主要評価項目
PFS（G-A療法群とG-C療法群の比較）（IRC評価）（ITT集団：535例）
副次的評価項目
PFS（Acala群とG-C療法群の比較）（IRC評価）（ITT集団：535例）
中間解析時（データカットオフ日：2019年2月8日）
観察期間中央値は、G-A療法群が28.5ヵ月、Acala群が28.4ヵ月、G-C療法群が28.0ヵ月であった。
イベント数は、G-A療法群が14件（7.8％）、Acala群が26件（14.5％）、G-C療法群が93件（52.5％）であった。
PFS中央値は、G-A療法群で未到達（95％CI：推定不能）、Acala群で未到達（95％CI：34.2ヵ月-推定不能）、G-C療法群で22.6ヵ月（95％CI：20.2-27.6ヵ月）であった。
主要評価項目であるG-A療法群とG-C療法群の比較ではIRC評価によるPFSにおいて優越性が検証された（層別＊1ハザード比：0.10［95％CI：0.06-0.17］、p<0.0001＊2、層別＊1Log-rank検定）。
また、副次的評価項目であるAcala群とG-C療法群の比較でもIRC評価によるPFSの有意な延長が認められた（層別＊1ハザード比：0.20［95％CI：0.13-0.30］、p<0.0001＊2、層別＊1Log-rank検定）。
PFSのKaplan-Meier曲線：2019年2月8日データカットオフ
＊1 層別因子：17p欠失の有無
＊2 両側有意水準：0.012
副次的評価項目
最良総合効果に基づくORR（IRC評価）（ITT集団：535例）
中間解析時（データカットオフ日：2019年2月8日）
IRC評価によるORR＊1は、G-A療法群及びG-C療法群でそれぞれ93.9％（95％CI：89.3-96.5％）及び78.5％（95％CI：71.9-83.9％）で、群間差（15.3％［95％CI：8.3-22.3％］）は有意であった（p<0.0001、CMH検定＊2）。Acala群におけるIRC評価によるORRは85.5％（95％CI：79.6-89.9％）であった（p=0.0763 vs G-C療法群、CMH検定＊2）。
＊1 「ORR」はCR、CRi、PR、nPRを合計した。
＊2 層別因子：17p欠失の有無
＊3 「CRi; 骨髄回復が不完全なCR」（G-A療法群 1例）を含む。
＊4 「nPR; 結節性PR」（G-A療法群 1例、Acala群 2例、G-C療法群 3例）、「PRL; リンパ球増加を伴うPR」（Acala群 2例）を含む。
＊5 「不明」は、「評価不能例」（治験薬未投与）、「評価可能病変なし」、及び「Not Applicable」であったが、いずれかの時点のIRC評価が「PR」であった17例を含む。
副次的評価項目
OS（ITT集団：535例）
中間解析時（データカットオフ日：2019年2月8日）
観察期間中央値は、G-A療法群、G-C療法群がそれぞれ28.5ヵ月、28.0ヵ月で、イベント数はG-A療法群が9件（5.0％）、G-C療法群が17件（9.6％）であった。
いずれの群においてもOS中央値は未到達であった（層別＊2ハザード比：0.47［95％CI：0.21-1.06］）。
＊2 層別因子：17p欠失の有無
OSのKaplan-Meier曲線：2019年2月8日データカットオフ
安全性（安全性評価対象集団）（データカットオフ日：2019年2月8日）
安全性結果の概要
| G-A療法群 （n=178） |
Acala群 （n=179） |
G-C療法群 （n=169） |
|
|---|---|---|---|
| 発現例数 | 171（96.1%） |
170（95.0%） |
167（98.8%） |
| Grade 3以上の有害事象*1 | 125（70.2%） |
89（49.7%） |
118（69.8%） |
| 重篤な有害事象*2 | 69（38.8%） |
57（31.8%） |
37（21.9%） |
| いずれかの治験薬*3の 投与中止に至った有害事象 |
23（12.9%） |
17（9.5%） |
26（15.4%） |
| 死亡に至った有害事象 | 5（2.8%） |
6（3.4%） |
4（2.4%） |
主な有害事象（いずれかの群で20％以上）
| G-A療法群 （n=178） |
Acala群 （n=179） |
G-C療法群 （n=169） |
|
|---|---|---|---|
| 発現例数 | 171（96.1%） |
170（95.0%） |
167（98.8%） |
| 頭痛 | 71（39.9%） |
66（36.9%） |
20（11.8%） |
| 下痢 | 69（38.8%） |
62（34.6%） |
36（21.3%） |
| 好中球減少症 | 56（31.5%） |
19（10.6%） |
76（45.0%） |
| 疲労 | 50（28.1%） |
33（18.4%） |
29（17.2%） |
| 挫傷 | 42（23.6%） |
27（15.1%） |
7（4.1%） |
| 咳嗽 | 39（21.9%） |
33（18.4%） |
15（8.9%） |
| 関節痛 | 39（21.9%） |
28（15.6%） |
8（4.7%） |
| 上気道感染 | 38（21.3%） |
33（18.4%） |
14（8.3%） |
| 悪心 | 36（20.2%） |
40（22.3%） |
53（31.4%） |
| 注入に伴う反応 | 24（13.5%） |
0 |
67（39.6%） |
| 発熱 | 23（12.9%） |
12（6.7%） |
35（20.7%） |
集計に用いた用語はMedDRA v21.1に準じた。
主な重篤な有害事象＊2（いずれかの群で3例以上）
| G-A療法群 （n=178） |
Acala群 （n=179） |
G-C療法群 （n=169） |
|
|---|---|---|---|
| 発現例数 | 69（38.8%） |
57（31.8%） |
37（21.9%） |
| 肺炎 | 12（6.7%） |
5（2.8%） |
3（1.8%） |
| 注入に伴う反応 | 4（2.2%） |
0 |
2（1.2%） |
| 貧血 | 3（1.7%） |
4（2.2%） |
0 |
| 発熱性好中球減少症 | 3（1.7%） |
2（1.1%） |
7（4.1%） |
| 尿路性敗血症 | 3（1.7%） |
0 |
0 |
| 尿路感染 | 2（1.1%） |
3（1.7%） |
0 |
| 急性心筋梗塞 | 1（0.6%） |
3（1.7%） |
1（0.6%） |
| 腫瘍崩壊症候群 | 1（0.6%） |
0 |
8（4.7%） |
| 呼吸困難 | 0 |
3（1.7%） |
1（0.6%） |
集計に用いた用語はMedDRA v21.1に準じた。
＊1 GradeはNCI-CTCAE v4.03に準じた。
＊2 重篤な有害事象は、死に至るもの、直ちに生命を脅かすもの、治療のため入院又は入院加療期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの、すなわち日常生活に支障を来す程度の機能不全に至るもの、先天異常/先天性欠損を来すもの、被験者を危険にさらす可能性がある又は上記のような転帰を回避するために医学的処置が必要となる重大な医学的事象と定義した。
＊3 ガザイバ、アカラブルチニブ又はクロラムブシル
いずれかの治験薬＊1の投与中止に至った主な有害事象（いずれかの群で2例以上）
| G-A療法群 （n=178） |
Acala群 （n=179） |
G-C療法群 （n=169） |
|
|---|---|---|---|
| 発現例数 | 23（12.9%） |
17（9.5%） |
26（15.4%） |
| 好中球減少症 | 2（1.1%） |
0 |
11（6.5%） |
| 注入に伴う反応 | 2（1.1%） |
0 |
2（1.2%） |
| 敗血症 | 2（1.1%） |
0 |
1（0.6%） |
| B型肝炎再活性化 | 2（1.1%） |
0 |
0 |
| 血小板減少症 | 1（0.6%） |
1（0.6%） |
2（1.2%） |
| 上気道感染 | 0 |
0 |
2（1.2%） |
集計に用いた用語はMedDRA v21.1に準じた。
死亡に至った有害事象
| G-A療法群 （n=178） |
Acala群 （n=179） |
G-C療法群 （n=169） |
|
|---|---|---|---|
| 発現例数 | 5（2.8%） |
6（3.4%） |
4（2.4%） |
| 敗血症 | 2（1.1%） |
0 |
0 |
| 胃癌（Stage IV） | 1（0.6%） |
0 |
0 |
| 肺炎 | 1（0.6%） |
0 |
0 |
| 骨転移 | 1（0.6%）*2 |
0 |
0 |
| 気管支肺アスペルギルス症 | 0 |
1（0.6%） |
0 |
| 発熱性好中球減少症 | 0 |
1（0.6%） |
0 |
| 甲状腺腫 | 0 |
1（0.6%）*3 |
0 |
| 筋炎 | 0 |
1（0.6%） |
0 |
| パーキンソン病 | 0 |
1（0.6%） |
0 |
| 敗血症性ショック | 0 |
1（0.6%） |
0 |
| 急性骨髄単球性白血病 | 0 |
0 |
1（0.6%） |
| 細菌性敗血症 | 0 |
0 |
1（0.6%） |
| 心停止 | 0 |
0 |
1（0.6%） |
| 肺腺癌 | 0 |
0 |
1（0.6%） |
集計に用いた用語はMedDRA v21.1に準じた。
＊1 ガザイバ、アカラブルチニブ又はクロラムブシル
＊2 骨への転移は前立腺癌の再発によるもので、データカットオフ後に死亡した。
＊3 多結節性甲状腺腫の手術による合併症は、気管切開、心肺停止、ショック、及び呼吸不全を引き起こし、死因は「その他」として報告された。
