国際共同第III相臨床試験（BO21223試験[GALLIUM試験]）
（海外データ、日本人を含む）1, 2）（非盲検、多施設共同、ランダム化試験）
「効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については電子添文をご参照ください。
本剤は国内第I相臨床試験、国内第II相臨床試験のほか、海外第III相臨床試験及び日本人を含む国際共同第III相臨床試験を含む臨床成績をもとに承認されています。そのため、GALLIUM及びGADOLIN試験には一部国内での承認内容と異なる成績が含まれます。
出典：
1） 承認時評価資料：国際共同第III相比較試験（BO21223試験）
2） Marcus R, et al.: N Engl J Med 377: 1331（2017）（承認時評価資料）［利益相反：本試験は、F. Hoffmann-La Roche社の支援のもと実施された。本文献は、F. Hoffmann-La Roche社の社員、F. Hoffmann-La Roche社、Roche Pharma社から資金提供を受けた著者が含まれる。］
目的
未治療の進行期濾胞性リンパ腫（FL）患者を対象に、リツキシマブ＋化学療法併用（R-化学療法）後にリツキシマブ維持療法を行う治療に対する、ガザイバ＋化学療法併用（G-化学療法）後にガザイバ維持療法を行う治療の有効性及び安全性を検討する。
対象
未治療のCD20陽性進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）患者1,401例（FL患者1,202例［安全性評価対象1,192例］）
方法
患者をG-化学療法後にガザイバ維持療法を行う群（G-化学療法群）又はR-化学療法後にリツキシマブ維持療法を行う群（R-化学療法群）に割り付けた［割付因子：併用化学療法レジメン、FLIPIに基づくリスクグループ又は非濾胞性リンパ腫患者のIPIに基づくリスクグループ、地域］。併用する化学療法レジメンは、CHOP療法、CVP療法、ベンダムスチンのいずれかとした。
- G-化学療法群
ガザイバ1,000mgをCHOP又はCVP療法併用時は3週間毎、ベンダムスチン併用時は4週間毎に各サイクルの1日目に投与し、サイクル1のみ8日目、15日目にも投与した。導入療法期間は3週間毎の場合は8サイクル、4週間毎の場合は6サイクルとした。 - R-化学療法群
リツキシマブ375mg/m2をCHOP又はCVP療法併用時は3週間毎、ベンダムスチン併用時は4週間毎に各サイクルの1日目に投与した。導入療法期間は3週間毎の場合は8サイクル、4週間毎の場合は6サイクルとした。
評価項目
主要評価項目：
FL患者の無増悪生存期間（PFS）＊6（主治医評価）
副次的評価項目：
FL患者の全生存期間（OS）、FL患者における導入療法終了時の完全奏効（CR）及び全奏効割合（ORR）（主治医評価、IRC評価）など
安全性評価項目：
有害事象など
評価にあたっては、維持療法の有無にかかわらず投与終了後もフォローアップし、画像評価を実施した。
解析計画
＜主要評価項目の統計解析＞
- PFS（主治医評価）に関して、併用化学療法レジメン（CHOP療法、CVP療法、ベンダムスチン）及びFLIPIに基づくリスクグループ（lowリスク、intermediateリスク、highリスク）を層別因子とした層別Log-rank検定により、G-化学療法群のR-化学療法群に対する優越性の検証を行うこととした（3回目の中間解析時の有意水準=0.012）。
- Kaplan-Meier法を用いて両群のPFS分布を推定し、層別Cox比例ハザード解析（95％信頼区間［CI］を含む）により算出された層別ハザード比を用いて治療効果を推定した。
＜副次的評価項目＞
- 全体の第一種の過誤確率を両側5%以下に制御するため、主な副次的評価項目について多重性の調整を行った。
①iNHL患者のPFS、②FL患者の導入療法終了時のCR割合、③iNHL患者の導入療法終了時のCR割合、④FL患者のOS、⑤iNHL患者のOS、⑥FL患者の導入療法終了時のORR、⑦iNHL患者の導入療法終了時のORRの順序で階層的な仮説検定を実施し、上位のすべての検定結果が統計的に有意である限り、続く仮説検定により評価した。
（②、③、⑥、⑦はいずれもPET所見を含まない評価）。その他の副次的評価項目は多重性の調整を行わなかった。 - 各投与群におけるCRの比較には、Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定を用いた（層別因子は主要評価項目と同様）。
＜サブグループ解析＞
- 治験薬の投与を1回以上受けた日本人FL患者123例について、主要評価項目（日本人FL患者のPFS［主治医評価］）及び副次的評価項目の解析を事前に計画した。
＊1 シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2及びビンクリスチン1.4mg/m2（最大2mg）を各サイクルの1日目に投与し、プレドニゾン（国内未承認）／プレドニゾロン100mg又はメチルプレドニゾロン80mgを各サイクルの1日目～5日目に投与。
＊2 シクロホスファミド750mg/m2及びビンクリスチン1.4mg/m2（最大2mg）を各サイクルの1日目に投与し、プレドニゾン（国内未承認）／プレドニゾロン100mg又はメチルプレドニゾロン80mgを各サイクルの1日目～5日目に投与。
＊3 ベンダムスチン90mg/m2を各サイクルの1日目及び2日目に投与。
＊4 抗腫瘍効果は国際ワーキンググループ（IWG：International Working Group）の「悪性リンパ腫効果判定規準（改訂版）」3）に基づき、評価した。
＊5 病勢進行（PD）が認められるまで最大12回継続投与。
＊6 ランダム化された日からIWGの「悪性リンパ腫効果判定規準（改訂版）」3）に基づき主治医により評価される最初のPD又は再発、又は原因を問わない死亡までの期間と定義した。
患者背景
| FL患者 | 日本人FL患者 | |||
|---|---|---|---|---|
| G-化学療法群 （n=601） |
R-化学療法群 （n=601） |
G-化学療法群 （n=65） |
R-化学療法群 （n=58） |
|
| 年齢中央値、歳（範囲） |
60.0 （26-88） |
58.0 （23-85） |
61.0 （42-77） |
61.5 （39-85） |
| 性別 | ||||
| 男性 |
283（47.1%） |
280（46.6%） |
22（33.8%） |
24（41.4%） |
| 女性 |
318（52.9%） |
321（53.4%） |
43（66.2%） |
34（58.6%） |
| ECOG PS | ||||
| 0-1 |
585（97.5%） |
576（96.2%） |
63（96.9%） |
57（98.3%） |
| 2 |
15（2.5%） |
23（3.8%） |
2（3.1%） |
1（1.7%） |
| 病期（Ann Arbor分類） | ||||
| Ⅰ |
10（1.7%） |
8（1.3%） |
－ | － |
| Ⅱ |
41（6.9%） |
44（7.4%） |
4（6.2%） |
4（6.9%） |
| Ⅲ |
208（34.8%） |
209（35.0%） |
23（35.4%） |
19（32.8%） |
| Ⅳ |
339（56.7%） |
336（56.3%） |
38（58.5%） |
35（60.3%） |
| FLIPI | ||||
| Low（0,1） |
128（21.3%） |
125（20.8%） |
15（23.1%） |
10（17.2%） |
| Intermediate（2） |
224（37.3%） |
223（37.1%） |
17（26.2%） |
23（39.7%） |
| High（≧3） |
249（41.4%） |
253（42.1%） |
33（50.8%） |
25（43.1%） |
| FLIPI2 | ||||
| Low（0） |
51（8.8%） |
55（9.4%） |
3（4.6%） |
4（7.0%） |
| Intermediate（1-2） |
296（51.1%） |
290（49.5%） |
28（43.1%） |
28（49.1%） |
| High（≧3） |
232（40.1%） |
241（41.1%） |
34（52.3%） |
25（43.9%） |
| 骨髄浸潤 | ||||
| あり |
318（53.7%） |
295（49.3%） |
34（52.3%） |
27（47.4%） |
| なし |
266（44.9%） |
291（48.7%） |
31（47.7%） |
30（52.6%） |
| 判定不能 |
8（1.4%） |
12（2.0%） |
－ | － |
| 節外病変 | ||||
| あり |
392（65.2%） |
396（65.9%） |
40（61.5%） |
37（63.8%） |
| なし |
209（34.8%） |
205（34.1%） |
25（38.5%） |
21（36.2%） |
| 巨大腫瘤病変（≧7cm） | ||||
| あり |
255（42.5%） |
271（45.2%） |
37（56.9%） |
28（48.3%） |
| なし |
345（57.5%） |
329（54.8%） |
28（43.1%） |
30（51.7%） |
| B症状 | ||||
| あり |
201（33.4%） |
206（34.3%） |
18（27.7%） |
9（15.5%） |
| なし |
400（66.6%） |
394（65.7%） |
47（72.3%） |
49（84.5%） |
| 併用化学療法レジメン | ||||
| CHOP療法 |
195（32.4%） |
203（33.8%） |
54（83.1％） |
48（82.8％） |
| CVP療法 |
61（10.1%） |
57（9.5%） |
5（7.7%） |
4（6.9％） |
| ベンダムスチン |
345（57.4%） |
341（56.7%） |
6（9.2％） |
6（10.3％） |
FLIPI：濾胞性リンパ腫国際予後指標
各項目において不明の症例は省いて集計した。
主要評価項目
FL患者のPFS（主治医評価）
主要解析時（データカットオフ日：2016年1月31日）
主要解析時の観察期間中央値（範囲）は、G-化学療法群34.8カ月（0.0-53.8カ月）、R-化学療法群34.4カ月（0.1-54.5カ月）でした。
FL患者におけるPFS中央値は、G-化学療法群で未到達（95％CI：推定不能）、R-化学療法群で未到達（95％CI：47.1カ月-推定不能）でした。G-化学療法群は、R-化学療法群と比較してPFSの有意な延長が認められ（層別＊1ハザード比：0.66［95％CI：0.51-0.85］、p=0.0012＊2、層別＊1Log-rank検定）、G-化学療法群のR-化学療法群に対する優越性が検証されました。
PFSのKaplan-Meier曲線（FL患者）：2016年1月31日データカットオフ
| G-化学療法群（n=601） | R-化学療法群（n=601） | |
|---|---|---|
| イベント数 | 101 （16.8％） | 144 （24.0％） |
| PFS中央値（月）［95％CI］ | 未到達［推定不能］ | 未到達［47.1-推定不能］ |
| 層別＊1ハザード比［95％CI］ | 0.66［0.51-0.85］ | |
| p値（層別＊1Log-rank検定） | p=0.0012 | |
＊1 層別因子：併用化学療法レジメン（CHOP療法、CVP療法、ベンダムスチン）、FLIPIに基づくリスクグループ（lowリスク、intermediateリスク、highリスク）
＊2 有意水準：0.012
サブグループ解析
日本人FL患者のPFS（主治医評価）
主要解析時（データカットオフ日：2016年1月31日）
日本人FL患者におけるPFS中央値は、G-化学療法群で未到達（95％CI：推定不能）、R-化学療法群で未到達（95％CI：38.3カ月-推定不能）でした（層別＊ハザード比：0.42［95％CI：0.15-1.15］）。
PFSのKaplan-Meier曲線（日本人FL患者）：2016年1月31日データカットオフ
| G-化学療法群（n=65） | R-化学療法群（n=58） | |
|---|---|---|
| イベント数 | 6（9.2％） | 12（20.7％） |
| PFS中央値（月）［95％CI］ | 未到達［推定不能］ | 未到達［38.3-推定不能］ |
| 層別＊ハザード比［95％CI］ | 0.42［0.15-1.15］ | |
＊層別因子：併用化学療法レジメン（CHOP療法、CVP療法、ベンダムスチン）、FLIPIに基づくリスクグループ（lowリスク、intermediateリスク、highリスク）
副次的評価項目
FL患者のOS
主要解析時（データカットオフ日：2016年1月31日）
FL患者におけるOS中央値は、G-化学療法群で未到達（95％CI：推定不能）、R-化学療法群で未到達（95％CI：推定不能）でした（層別＊ハザード比：0.75［95％CI：0.49-1.17］）。
| G-化学療法群（n=601） | R-化学療法群（n=601） | |
|---|---|---|
| イベント数 | 35（5.8％） | 46（7.7％） |
| PFS中央値（月）［95％CI］ | 未到達［推定不能］ | 未到達［推定不能］ |
| 層別＊ハザード比［95％CI］ | 0.75［0.49-1.17］ | |
＊層別因子：併用化学療法レジメン（CHOP療法、CVP療法、ベンダムスチン）、FLIPIに基づくリスクグループ（lowリスク、intermediateリスク、highリスク）
副次的評価項目
FL患者における導入療法終了時のCR及びORR（PET所見を含まない評価）
主要解析時（データカットオフ日：2016年1月31日）
導入療法終了時の主治医評価によるCRはG–化学療法群で19.5％、R–化学療法群で23.8％（p=0.0671、層別＊Cochran-Mantel-Haenszel検定[有意水準=0.012]）、ORRはG–化学療法群で88.5％、R–化学療法群で86.9％でした。
| 主治医評価 | IRC評価 | |||
|---|---|---|---|---|
| G-化学療法群（n=601） | R-化学療法群（n=601） | G-化学療法群（n=601） | R-化学療法群（n=601） | |
| CR、％（n） ［95％CI］ |
19.5％ （117） ［16.38-22.86］ |
23.8％ （143） ［20.44-27.41］ |
28.5％ （171） ［24.88-32.24］ |
26.5％ （159） ［22.97-30.18］ |
| ORR、％（n） ［95％CI］ |
88.5％ （532） ［85.70-90.96］ |
86.9％ （522） ［83.89-89.45］ |
91.2％ （548） ［88.62-93.32］ |
88.0％ （529） ［85.15-90.51］ |
＊層別因子：併用化学療法レジメン（CHOP療法、CVP療法、ベンダムスチン）、FLIPIに基づくリスクグループ（lowリスク、intermediateリスク、highリスク）
安全性評価項目：有害事象など
（データカットオフ日：2016年1月31日）
安全性結果の概要
| G-化学療法群（n=595） | R-化学療法群（n=597） | |
|---|---|---|
| 発現例数 | 592（99.5%） | 587（98.3％） |
| Grade 3以上の有害事象＊1 | 444（74.6％） | 405（67.8％） |
| 重篤な有害事象＊2 | 274（46.1％） | 238（39.9％） |
| いずれかの治験薬＊3の投与中止に至った有害事象 | 97（16.3％） | 85（14.2％） |
| 死亡に至った有害事象 | 24（ 4.0％） | 20（ 3.4％） |
主な有害事象（いずれかの群で20％以上）
| G-化学療法群（n=595） | R-化学療法群（n=597） | |
|---|---|---|
| 発現例数 | 592（99.5％） | 587（98.3％） |
| 注入に伴う反応 | 351（59.0％） | 292（48.9％） |
| 好中球減少症 | 289（48.6％） | 260（43.6％） |
| 悪心 | 279（46.9％） | 278（46.6％） |
| 疲労 | 214（36.0％） | 218（36.5％） |
| 便秘 | 210（35.3％） | 188（31.5％） |
| 発熱 | 164（27.6%） | 127（21.3%） |
| 下痢 | 160（26.9%） | 131（21.9%） |
| 咳嗽 | 152（25.5%） | 144（24.1%） |
| 嘔吐 | 139（23.4%） | 122（20.4%） |
| 頭痛 | 122（20.5%） | 101（16.9%） |
集計に用いた用語はMedDRA v18.1に準じた。
主な重篤な有害事象＊2（いずれかの群で2％以上）
| G-化学療法群（n=595） | R-化学療法群（n=597） | |
|---|---|---|
| 発現例数 | 274（46.1％） | 238（39.9％） |
| 肺炎 | 29（ 4.9％） | 25（ 4.2％） |
| 発熱性好中球減少症 | 29（ 4.9％） | 19（ 3.2％） |
| 注入に伴う反応 | 27（ 4.5％） | 11（ 1.8％） |
| 好中球減少症 | 22（ 3.7％） | 25（ 4.2％） |
| 発熱 | 18（ 3.0％） | 17（ 2.8％） |
集計に用いた用語はMedDRA v18.1に準じた。
主ないずれかの治験薬＊3の投与中止に至った有害事象（いずれかの群で0.5％以上）
| G-化学療法群（n=595） | R-化学療法群（n=597） | |
|---|---|---|
| 発現例数 | 97（16.3%） | 85（14.2%） |
| 好中球減少症 | 13（ 2.2%） | 12（ 2.0%） |
| 肺炎 | 9（ 1.5%） | 3（ 0.5%） |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 6（ 1.0%） | 8（ 1.3%） |
| 錯感覚 | 5（ 0.8%） | 2（ 0.3%） |
| 末梢性ニューロパチー | 4（ 0.7%） | 3（ 0.5%） |
| 下気道感染 | 4（ 0.7%） | 3（ 0.5%） |
| 注入に伴う反応 | 4（ 0.7%） | 1（ 0.2%） |
| 上気道感染 | 3（ 0.5%） | 1（ 0.2%） |
| 気管支炎 | 3（ 0.5%） | 0 |
| 発熱性好中球減少症 | 3（ 0.5%） | 1（ 0.2%） |
| 下痢 | 3（ 0.5%） | 0 |
| 多発ニューロパチー | 2（ 0.3%） | 4（ 0.7%） |
| 肺感染 | 1（ 0.2%） | 3（ 0.5%） |
集計に用いた用語はMedDRA v18.1に準じた。
死亡に至った有害事象
| G-化学療法群（n=595） | R-化学療法群（n=597） | |
|---|---|---|
| 発現例数 | 24（4.0％） | 20 |
| 発現件数 | 26 | 20 |
| 肺炎 | 4（0.7%） | 1（0.2%） |
| 心原性ショック | 2（0.3%） | 0 |
| 胃出血 | 1（0.2%） | 0 |
| 上部消化管出血 | 1（0.2%） | 0 |
| 死亡 | 1（0.2%） | 1（0.2%） |
| 不明確な障害 | 1（0.2%） | 0 |
| クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎 | 1（0.2%） | 0 |
| 下気道感染 | 1（0.2%） | 0 |
| 肺感染 | 1（0.2%） | 0 |
| 気道感染 | 1（0.2%） | 0 |
| 敗血症 | 1（0.2%） | 0 |
| ブドウ球菌性菌血症 | 1（0.2%） | 0 |
| 脱水 | 1（0.2%） | 0 |
| 急性リンパ性白血病 | 1（0.2%） | 0 |
| 急性骨髄性白血病 | 1（0.2%） | 0 |
| 肝新生物 | 1（0.2%） | 0 |
| 骨髄異形成症候群 | 1（0.2%） | 0 |
| 非小細胞肺癌 | 1（0.2%） | 0 |
| 非小細胞肺癌第4期 | 1（0.2%） | 0 |
| 急性肺損傷 | 1（0.2%） | 0 |
| 呼吸不全 | 1（0.2%） | 0 |
| 前立腺癌 | 1（0.2%） | 0 |
| 多臓器不全 | 0 | 1（0.2%） |
| 心停止 | 0 | 1（0.2%） |
| 心筋梗塞 | 0 | 1（0.2%） |
| 全身健康状態低下 | 0 | 1（0.2%） |
| 敗血症性ショック | 0 | 1（0.2%） |
| 高カルシウム血症 | 0 | 1（0.2%） |
| 結腸癌 | 0 | 1（0.2%） |
| 胃癌 | 0 | 1（0.2%） |
| 肺腺癌 | 0 | 1（0.2%） |
| 悪性黒色腫 | 0 | 1（0.2%） |
| 皮膚神経内分泌癌 | 0 | 1（0.2%） |
| 脳血腫 | 0 | 1（0.2%） |
| 脳血管発作 | 0 | 1（0.2%） |
| 脳症 | 0 | 1（0.2%） |
| 虚血性脳卒中 | 0 | 1（0.2%） |
| 多発ニューロパチー | 0 | 1（0.2%） |
| 慢性閉塞性肺疾患 | 0 | 1（0.2%） |
集計に用いた用語はMedDRA v18.1に準じた。
＊1 GradeはNCI-CTCAE v4.0に準じた。
＊2 重篤な有害事象は、死亡、死亡につながるおそれのある事象、入院又は入院期間の延長が必要になる事象、永続的又は顕著な障害／機能不全に陥る事象、治験薬に曝露された母親から生まれた新生児、乳児に先天性異常／先天性欠損をきたす事象、主治医により重要な医学的事象と判断された事象と定義した。
＊3 ガザイバ、リツキシマブ又はいずれかの化学療法
ガザイバの承認された効能又は効果は以下の通りです。
・CD20陽性の濾胞性リンパ腫
・CD20陽性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）
1） 承認時評価資料：国際共同第III相比較試験（BO21223試験）
2） Marcus R, et al.: N Engl J Med 377: 1331（2017）（承認時評価資料）［利益相反：本試験は、F. Hoffmann-La Roche社の支援のもと実施された。本文献は、F. Hoffmann-La Roche社の社員、F. Hoffmann-La Roche社、Roche Pharma社から資金提供を受けた著者が含まれる。］
3）Cheson BD, et al.: J Clin Oncol 25: 579（2007）
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