海外第III相臨床試験(GAO4753g試験[GADOLIN試験])
(海外データ)1, 2)(非盲検、多施設共同、ランダム化試験)

「効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については電子化された添付文書をご参照ください。

本剤は国内第I相臨床試験、国内第II相臨床試験のほか、海外第III相臨床試験及び日本人を含む国際共同第III相臨床試験を含む臨床成績をもとに承認されています。そのため、GALLIUM及びGADOLIN試験には一部国内での承認内容と異なる成績が含まれます。

出典:

1) 承認時評価資料:海外第III相比較試験(GAO4753g試験)
2) Sehn LH, et al.: Lancet Oncol 17: 1081(2016)(承認時評価資料)[利益相反:本試験は、F. Hoffmann-La Roche社の支援のもと実施された。本文献は、F. Hoffmann-La Roche社の社員、F. Hoffmann-La Roche社から資金提供を受けた著者が含まれる。]

目的

リツキシマブを含む前治療に対して治療抵抗性の低悪性度非ホジキンリンパ腫(iNHL)患者を対象に、ガザイバをベンダムスチンと併用した際の臨床的有用性をベンダムスチン単剤と比較する。

対象

リツキシマブ治療抵抗性*1のCD20陽性iNHL患者396例(安全性評価対象392例)

方法

患者をガザイバとベンダムスチンの併用(G-B)療法後にガザイバ維持療法を実施する群(G-B療法群)又はベンダムスチン単剤を投与する群(Benda群)に割り付けた[割付因子:iNHLのサブタイプ、治療抵抗性の種類、前治療数、地域]。

  • G-B療法群
    ガザイバ1,000mgを4週間毎に各サイクルの1日目に投与し、サイクル1のみ8日目、15日目にも投与した。併用するベンダムスチンは90mg/m2を各サイクルの1日目、2日目に投与*2した。導入療法期間は6サイクルとした。
  • Benda群
    ベンダムスチン120mg/m2を4週間毎に各サイクルの1日目、2日目に投与*3し、最大6サイクル繰り返した。維持療法期においては経過観察とした。
図:試験方法

評価項目

主要評価項目:
iNHL患者の無増悪生存期間(PFS)*6(独立評価委員会[IRC]評価)

副次的評価項目:
iNHL患者の全生存期間(OS)、iNHL患者における導入療法終了時の完全奏効(CR)及び全奏効割合(ORR)(IRC評価、主治医評価)など

安全性評価項目:
有害事象など

評価にあたっては、維持療法の有無にかかわらず投与終了後もフォローアップし、画像評価を実施した。

解析計画

<主要評価項目の統計解析>

  • PFS(IRC評価)に関して、iNHLのサブタイプ(FL、その他)、治療抵抗性の種類(リツキシマブ単剤療法、リツキシマブ+化学療法)、前治療数(2種類以下、3種類以上)を層別因子とした層別Log-rank検定により、G-B療法群のBenda群に対する優越性の検証を行うこととした。3回目の中間解析を主要解析として実施した(有意水準:0.015)。
  • PFS中央値及び95%信頼区間(CI)はKaplan-Meier法を用いて推定した。

<副次的評価項目>

  • 全体の第一種の過誤確率を両側5%以下に制御するため、主な副次的評価項目について多重性の調整を行った。
    ①PFS(主治医評価)、 ②治療開始後12ヵ月間の最良総合効果に基づくORR(IRC評価)、③治療開始後12ヵ月間の最良CR割合(IRC評価)、④OSの順序で階層的な仮説検定を実施し、上位のすべての検定結果が統計的に有意である限り、続く仮説検定により評価した。その他の副次的評価項目は多重性の調整を行わなかった。

<サブグループ解析>

  • 治験薬の投与を1回以上受けたFL患者321例について、主要評価項目及び副次的評価項目(FL患者のPFS[IRC評価]、FL患者のOS、FL患者における導入療法終了時のCR及びORR[IRC評価、主治医評価])の解析を事前に計画した。

*1 本試験におけるリツキシマブ治療抵抗性の定義は、直近のリツキシマブを含む治療に対して不応又は治療後6カ月以内にPDが認められることであり、以下の3つのいずれかに該当することとした。なお、直近の前治療に限らず、過去の前治療で該当すればリツキシマブ治療抵抗性として取り扱うこととした。

  • リツキシマブ単剤療法、リツキシマブ+化学療法をそれぞれ1サイクル以上投与後の治療中に、又はリツキシマブ維持療法中(1回以上の全量[375mg/m2]投与後)にPDと評価される。
  • 週1回のリツキシマブ単剤療法4回以上又はリツキシマブ+化学療法4サイクル以上実施後に臨床的奏効(部分奏効[PR]以上)が得られない。
  • 週1回のリツキシマブ単剤療法4回以上又はリツキシマブ+化学療法4サイクル以上実施後、6カ月以内に再発が認められる。

*2 最初に登録された10例は、薬物動態検査を実施するためサイクル1の2日目、3日目に投与した。
*3 ベンダムスチン単独投与における国内承認用法・用量:通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m2(体表面積)を1日1回1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
*4 抗腫瘍効果は国際ワーキンググループ(IWG:International Working Group)の「悪性リンパ腫効果判定規準(改訂版)」3)に基づき、評価した。
*5 PDが認められるまで最大12回継続投与
*6 ランダム化された日からIWGの「悪性リンパ腫効果判定規準(改訂版)」3)に基づきIRCにより評価される最初のPD又は再発、又は原因を問わない死亡までの期間と定義した。

患者背景:iNHL患者

G-B療法群(n=194) Benda群(n=202)
年齢中央値、歳(範囲)

63.0 (34-87)

63.0 (21-87)

性別
男性

110(56.7%)

118(58.4%)

女性

84(43.3%)

84(41.6%)

病型
MALTリンパ腫

136.7%)

136.4%)

濾胞性リンパ腫

155(79.9%)

166(82.2%)

節性辺縁帯リンパ腫

115.7%)

52.5%)

小リンパ球性リンパ腫

126.2%)

167.9%)

脾辺縁帯リンパ腫

31.5%)

10.5%)

その他

0 

10.5%)

ECOG PS
0-1

185(95.4%)

190(95.5%)

2

94.6%)

94.5%)

病期(Ann Arbor分類)

105.2%)

126.0%)

168.2%)

199.5%)

38(19.6%)

53(26.4%)

117(60.3%)

106(52.7%)

不明

136.7%)

115.5%)

IPI
Low

11(28.9%)

9(25.0%)

Low-Intermediate

6(15.8%)

6(16.7%)

High-Intermediate

9(23.7%)

6(16.7%)

High

12.6%)

12.8%)

不明

11(28.9%)

14(38.9%)

骨髄浸潤
あり

60(32.1%)

69(36.7%)

なし

115(61.5%)

113(60.1%)

形態判定不能、IHC法(-)

10.5%)

42.1%)

検体不足

73.7%)

0 

その他

42.1%)

21.1%)

節外病変
あり

107(55.2%)

98(48.8%)

なし

76(39.2%)

90(44.8%)

不明

115.7%)

136.5%)

巨大腫瘤病変(>6cm)
あり

66(34.0%)

70(35.2%)

なし

128(66.0%)

129(64.8%)

血清LDH値
正常

128(67.0%)

137(68.8%)

高値

63(33.0%)

62(31.2%)

前治療数
1

92(47.4%)

84(41.6%)

2

62(32.0%)

74(36.6%)

≧3

40(20.6%)

44(21.8%)

中央値(範囲)

2(1-10)

2(1-7)

治療抵抗性の種類
リツキシマブ単剤療法

38(19.6%)

45(22.3%)

リツキシマブ+化学療法

156(80.4%)

157(77.7%)

IPI:国際予後指標
各項目において不明の症例は省いて集計した。

患者背景:FL患者

G-B療法群(n=155) Benda群(n=166)
年齢中央値、歳(範囲)

63.0 (34-87)

63.5 (35-87)

性別
男性

85(54.8%)

95(57.2%)

女性

70(45.2%)

71(42.8%)

ECOG PS
0-1

147(94.8%)

157(95.7%)

2

85.2%)

74.3%)

病期(Ann Arbor分類)

95.8%)

95.5%)

159.7%)

19(11.5%)

31(20.0%)

45(27.3%)

90(58.1%)

82(49.7%)

不明

106.5%)

106.1%)

FLIPI
Low(0,1)

42(27.1%)

34(20.6%)

Intermediate(2)

47(30.3%)

58(35.2%)

High(≧3)

60(38.7%)

67(40.6%)

不明

63.9%)

63.6%)

FLIPI2
Low(0)

85.2%)

106.1%)

Intermediate(1-2)

81(52.3%)

82(49.7%)

High(≧3)

60(38.7%)

67(40.6%)

不明

63.9%)

63.6%)

骨髄浸潤
あり

42(28.0%)

50(32.3%)

なし

97(64.7%)

100(64.5%)

形態判定不能、IHC法(-)

10.7%)

42.6%)

検体不足

74.7%)

0 

その他

32.0%)

10.6%)

節外病変
あり

82(52.9%)

76(46.1%)

なし

63(40.6%)

77(46.7%)

不明

106.5%)

127.3%)

巨大腫瘤病変(>6cm)
あり

49(31.6%)

58(35.4%)

なし

106(68.4%)

106(64.6%)

血清LDH値
正常

101(65.6%)

108(65.9%)

高値

53(34.4%)

56(34.1%)

前治療数
1

76(49.0%)

72(43.4%)

2

49(31.6%)

58(34.9%)

≧3

30(19.4%)

36(21.7%)

中央値(範囲)

2(1-10)

2(1-7)

治療抵抗性の種類
リツキシマブ単剤療法

25(16.1%)

39(23.5%)

リツキシマブ+化学療法

130(83.9%)

127(76.5%)

FLIPI:濾胞性リンパ腫国際予後指標
各項目において不明の症例は省いて集計した。

主要評価項目
iNHL患者のPFS(IRC評価)
主要解析時(データカットオフ日:2014年9月1日)

iNHL患者における主要解析時の観察期間中央値(範囲)は、G-B療法群21.9カ月(0.4-48.5カ月)、Benda群20.3カ月(0.0-50.0カ月)でした。
PFS中央値は、G-B療法群で未到達(95%CI:22.5カ月-推定不能)、Benda群で14.9カ月(95%CI:12.8-16.6カ月)でした。G-B療法群は、Benda群と比較してPFSの有意な延長が認められ(層別*1ハザード比:0.55[95%CI:0.40-0.74]、p=0.0001*2、層別*1Logrank検定)、G-B療法群のBenda群に対する優越性が検証されました。

PFSのKaplan-Meier曲線(iNHL患者):2014年9月1日データカットオフ

図:PFSのKaplan-Meier曲線(iNHL患者):2014年9月1日データカットオフ
G-B療法群(n=194) Benda群(n=202)
イベント数

71(36.6%)

104(51.5%)

PFS中央値(月)[95%CI] 未到達[22.5-推定不能] 14.9[12.8-16.6]
層別*1ハザード比[95%CI] 0.55[0.40-0.74]
p値(層別*1Log-rank検定) p=0.0001

*1 層別因子:iNHLのサブタイプ(FL、その他)、治療抵抗性の種類(リツキシマブ単独療法、リツキシマブ+化学療法)、前治療数(2種類以下、3種類以上)

*2 有意水準:0.015

サブグループ解析
FL患者のPFS(IRC評価)
主要解析時(データカットオフ日:2014年9月1日)

FL患者におけるPFS中央値は、G-B療法群で未到達(95%CI:22.5カ月-推定不能)、Benda群で13.8カ月(95%CI:11.4-16.2カ月)でした(層別ハザード比:0.48[95%CI:0.34-0.68])。

PFSのKaplan-Meier曲線(FL患者):2014年9月1日データカットオフ

図:PFSのKaplan-Meier曲線(FL患者):2014年9月1日データカットオフ
G-B療法群(n=155) Benda群(n=166)
イベント数

54(34.8%)

90(54.2%)

PFS中央値(月)[95%CI] 未到達[22.5-推定不能] 13.8[11.4-16.2]
層別ハザード比[95%CI] 0.48[0.34-0.68]

*層別因子:治療抵抗性の種類(リツキシマブ単独療法、リツキシマブ+化学療法)、前治療数(2種類以下、3種類以上)

副次的評価項目
iNHL患者のOS
追加解析時(データカットオフ日:2016年4月1日)

iNHL患者における追加解析時の観察期間中央値(範囲)は、G-B療法群34.0カ月(0.4-65.9カ月)、Benda群30.0カ月(0.0-65.1カ月)でした。
OS中央値は、G-B療法群で未到達(95%CI:推定不能)、Benda群で未到達(95%CI:48.2カ月-推定不能)でした(層別ハザード比:0.67[95%CI:0.47-0.96])。

OSのKaplan-Meier曲線(iNHL患者):2016年4月1日データカットオフ

図:OSのKaplan-Meier曲線(iNHL患者):2016年4月1日データカットオフ
G-B療法群(n=204) Benda群(n=209)
イベント数

52(25.5%)

73(34.9%)

PFS中央値(月)[95%CI] 未到達[推定不能] 未到達[48.2-推定不能]
層別ハザード比[95%CI] 0.67[0.47-0.96]

*層別因子:iNHLのサブタイプ(FL、その他)、治療抵抗性の種類(リツキシマブ単独療法、リツキシマブ+化学療法)、前治療数(2種類以下、3種類以上)

サブグループ解析
FL患者のOS
追加解析時(データカットオフ日:2016年4月1日)

FL患者における追加解析時の観察期間中央値(範囲)は、G-B療法群32.6カ月(0.4-65.9カ月)、Benda群29.3カ月(0.0-65.1カ月)でした。
OS中央値は、G-B療法群で未到達(95%CI:推定不能)、Benda群で53.9カ月(95%CI:40.9カ月-推定不能)でした(層別ハザード比:0.58[95%CI:0.39-0.86])。

OSのKaplan-Meier曲線(FL患者):2016年4月1日データカットオフ

図:OSのKaplan-Meier曲線(FL患者):2016年4月1日データカットオフ
G-B療法群(n=164) Benda群(n=171)
イベント数

39(23.8%)

64(37.4%)

PFS中央値(月)[95%CI] 未到達[推定不能] 53.9[40.9-推定不能]
層別ハザード比[95%CI] 0.58[0.39-0.86]

*層別因子:治療抵抗性の種類(リツキシマブ単独療法、リツキシマブ+化学療法)、前治療数(2種類以下、3種類以上)

副次的評価項目
iNHL患者における導入療法終了時のCR及びORR
主要解析時(データカットオフ日:2014年9月1日)

iNHL患者における、IRC評価による導入療法終了時のORRは、G-B療法群69.1%、Benda群63.0%、主治医評価ではそれぞれ76.6%、67.7%でした。

IRC評価 主治医評価
G-B療法群(n=194) Benda群(n=202) G-B療法群(n=194) Benda群(n=202)
CR、%(n) 11.2%( 21) 12.2%( 23) 16.5%( 31) 15.9%( 30)
ORR、%(n) 69.1%(130) 63.0%(119) 76.6%(144) 67.7%(128)

サブグループ解析
FL患者における導入療法終了時のCR及びORR
主要解析時(データカットオフ日:2014年9月1日)

FL患者における、IRC評価による導入療法終了時のORRは、G-B療法群70.5%、Benda群62.6%、主治医評価ではそれぞれ75.8%、67.7%でした。

IRC評価 主治医評価
G-B療法群(n=155) Benda群(n=166) G-B療法群(n=155) Benda群(n=166)
CR、%(n)  9.4%(  14) 13.5%( 21) 18.8%( 28) 16.1%( 25)
ORR、%(n) 70.5%(105) 62.6%( 97) 75.8%(113) 67.7%(105)

安全性評価項目:有害事象など
(データカットオフ日:2014年9月1日)

安全性結果の概要

iNHL患者 FL患者
G-B療法群(n=194) Benda群(n=198) G-B療法群(n=155) Benda群(n=163)
発現例数 191(98.5%) 194(98.0%) 154(99.4%) 159(97.5%)
Grade 3以上の有害事象*1 132(68.0%) 123(62.1%) 102(65.8%)  96(58.9%)
重篤な有害事象*2   74(38.1%)   65(32.8%)   54(34.8%)   52(31.9%)
いずれかの治験薬*3の投与中止に至った有害事象   35(18.0%)   31(15.7%)   25(16.1%)   27(16.6%)
死亡に至った有害事象   12(  6.2%)   12(  6.1%)    8(  5.2%)   10(  6.1%)

主な有害事象(いずれかの群で20%以上)

iNHL患者 FL患者
G-B療法群(n=194) Benda群(n=198) G-B療法群(n=155) Benda群(n=163)
発現例数 191(98.5%) 194(98.0%) 154(99.4%) 159(97.5%)
注入に伴う反応 125(64.4%) 115(58.1%) 103(66.5%)   99(60.7%)
悪心 104(53.6%) 121(61.1%)   82(52.9%) 102(62.6%)
疲労   76(39.2%)   66(33.3%)   62(40.0%)   58(35.6%)
好中球減少症   68(35.1%)   57(28.8%)   53(34.2%)   41(25.2%)
発熱   54(27.8%)   36(18.2%)   40(25.8%)   31(19.0%)
咳嗽   54(27.8%)   34(17.2%)   42(27.1%)   31(19.0%)
下痢   53(27.3%)   60(30.3%)   41(26.5%)   47(28.8%)
嘔吐   43(22.2%)   54(27.3%)   33(21.3%)   47(28.8%)
便秘   41(21.1%)   38(19.2%)   30(19.4%)   34(20.9%)
血小板減少症   29(14.9%)   47(23.7%)   24(15.5%)   37(22.7%)

集計に用いた用語はMedDRA v17.1 に準じた。

主な重篤な有害事象*2(iNHL患者のいずれかの群で2%以上)

iNHL患者 FL患者
G-B療法群(n=194) Benda群(n=198) G-B療法群(n=155) Benda群(n=163)
発現例数 74(38.1%) 65(32.8%) 54(34.8%) 52(31.9%)
発熱性好中球減少症  8(  4.1%)  6(  3.0%)  6(  3.9%)  4(  2.5%)
敗血症  6(  3.1%)  7(  3.5%)  4(  2.6%)  5(  3.1%)
好中球減少症  6(  3.1%)  1(  0.5%)  6(  3.9%)    0      
注入に伴う反応  6(  3.1%)  3(  1.5%)  5(  3.2%)  2(  1.2%)
肺炎  5(  2.6%) 10(  5.1%)  3(  1.9%)  7(  4.3%)
発熱  5(  2.6%)  3(  1.5%)  2(  1.3%)  2(  1.2%)
血小板減少症  4(  2.1%)    0        3(  1.9%)    0      
下痢    0        4(  2.0%)    0        3(  1.8%)

集計に用いた用語はMedDRA v17.1 に準じた。

主ないずれかの治験薬*3の投与中止に至った有害事象(iNHL患者のいずれかの群で2%以上、FL患者のいずれかの群で3例以上)

iNHL患者 FL患者
G-B療法群(n=194) Benda群(n=198) G-B療法群(n=155) Benda群(n=163)
発現例数 35(18.0%) 31(15.7%) 25(16.1%) 27(16.6%)
好中球減少症  9(  4.6%)  5(  2.5%)  6(  3.9%)  4(  2.5%)
血小板減少症  7(  3.6%) 12(  6.1%)  6(  3.9%) 12(  7.4%)
注入に伴う反応  4(  2.1%)  3(  1.5%)  3(  1.9%)  2(  1.2%)

集計に用いた用語はMedDRA v17.1 に準じた。

死亡に至った有害事象

iNHL患者 FL患者
G-B療法群(n=194) Benda群(n=198) G-B療法群(n=155) Benda群(n=163)
発現例数 12(6.2%) 12(6.1%)  8(5.2%) 10(6.1%)
敗血症  1(0.5%)  3(1.5%)  1(0.6%)  1(0.6%)
急性骨髄性白血病  1(0.5%)  1(0.5%)  1(0.6%)  1(0.6%)
無顆粒球症  1(0.5%)   0       1(0.6%)   0     
移植片対宿主病  1(0.5%)   0       1(0.6%)   0     
大腸菌性敗血症  1(0.5%)   0        0        0     
真菌性敗血症  1(0.5%)   0       1(0.6%)   0     
胃腸炎  1(0.5%)   0       1(0.6%)   0     
緑膿菌性敗血症  1(0.5%)   0        0        0     
血管損傷  1(0.5%)   0        0        0     
大腸癌  1(0.5%)   0       1(0.6%)   0     
T細胞性リンパ腫  1(0.5%)   0        0        0     
慢性腎不全  1(0.5%)   0       1(0.6%)   0     
ニュ-モシスチス肺炎   0       2(1.0%)   0       2(1.2%)
好中球減少性敗血症   0       1(0.5%)   0       1(0.6%)
肺炎   0       1(0.5%)   0       1(0.6%)
腫瘍崩壊症候群   0       1(0.5%)   0       1(0.6%)
腺癌   0       1(0.5%)   0       1(0.6%)
白血病   0       1(0.5%)   0       1(0.6%)
虚血性発作   0       1(0.5%)   0       1(0.6%)

集計に用いた用語はMedDRA v17.1 に準じた。

*1 GradeはNCI-CTCAE v4.0に準じた。
*2 重篤な有害事象は、死亡、死亡につながるおそれのある事象、入院又は入院期間の延長が必要になる事象、永続的又は顕著な障害/機能不全に陥る事象、治験薬に曝露された母親から生まれた新生児、乳児に先天性異常/先天性欠損をきたす事象、主治医により重要な医学的事象と判断された事象と定義した。
*3 ガザイバ又はベンダムスチン

ガザイバの承認された効能又は効果は以下の通りです。

・CD20陽性の濾胞性リンパ腫

・CD20陽性の慢性リンパ性白血病(小リンパ球性リンパ腫を含む)

1)承認時評価資料:海外第III相比較試験(GAO4753g試験)
2)Sehn LH, et al.: Lancet Oncol 17: 1081(2016)(承認時評価資料)
3)Cheson BD, et al.: J Clin Oncol 25: 579(2007)

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