臨床試験における選択基準・除外基準

国際共同第Ⅰ／Ⅱ相試験（BRUIN-18001試験）における選択基準^3）

• 3）社内資料：ピルトブルチニブの第Ⅰ／Ⅱ相試験（LOXO-BTK-18001試験）（承認時評価資料）

第Ⅰ相用量漸増及び用量拡大パート、並びに第Ⅱ相パート

• 1. 組織学的に確認されたB細胞性悪性腫瘍（CLL／SLL、WM、NHLなど）。併用又は連続的に投与を受けた2種類以上の標準治療法が無効であった、もしくは不耐となった患者、あるいはBTK阻害剤が初回治療として承認されている場合は、BTK阻害剤を含む1種類の治療法による前治療歴がある患者。

  • a. 日本における第Ⅰ相推奨用量確認パートについては、上記に加え標準治療が有効ではない、適切又は忍容ではないと治験医師が判断した患者を対象とする。

• 2. 第1サイクルのDay1又はその7日以内に、以下に定義する適切な血液学的状態の患者。除外基準8も参照：

  • a. 第Ⅰ相用量漸増及び拡大パート：好中球絶対数（ANC）が0.75×10⁹/L以上。
    第Ⅰ相及び第Ⅱ相パート：造血を障害するとみなされる骨髄病変が確認されている場合には、この基準値未満でも登録できる。
  • b. 第Ⅰ相用量漸増及び拡大パート：血小板数が50×10⁹/L以上で、輸血による支持療法が必要でない患者。
    第Ⅰ相及び第Ⅱ相パート：造血を障害するとみなされる骨髄病変が確認されている場合には、この基準値未満でも登録できる。
  • c. 第Ⅰ相用量漸増及び拡大パート：ヘモグロビン（Hb）が8g/dL以上で、輸血による支持療法又は増殖因子が必要でない患者。
    第Ⅰ相及び第Ⅱ相パート：造血を障害するとみなされる骨髄病変が確認されている場合には、この基準値未満でも登録できる。
  • d. 第Ⅰ相及び第Ⅱ相パート：輸血による支持療法の効果が期待できる患者。輸血による支持療法に抵抗性を示したことがある患者は適格としない。

第Ⅱ相パート

• コホート1のMCL

  ：非芽球様細胞性MCLと確定診断されていて、サイクリンD1及び／又はt（11；14）の過剰発現のいずれかの記録があり、BTK阻害剤を含む治療による前治療歴がある

• コホート2のCLL／SLL

  ：iwCLL 2018基準を用いてCLL／SLLと確定診断されていて、BTK阻害剤を含む2種類以上の治療による前治療歴がある

• コホート3のCLL／SLL

  ：iwCLL 2018基準を用いてCLL／SLLと確定診断されていて、前治療歴がない

• コホート4のCLL／SLL

  ：iwCLL 2018基準を用いてCLL／SLLと確定診断されていて、前治療歴はあるが、BTK阻害剤による治療歴がない

• コホート5のWM

  ：WMと確定診断されていて、MYD88変異の記録があり、BTK阻害剤を含む治療による前治療歴がある

• コホート6のMZL

  ：MZLと確定診断されていて、BTK阻害剤を含む治療による前治療歴がある

• コホート7

  ：（別段の規定がなければ）コホート1～6に該当しないCLL／SLL又はNHLと定義され、これには、CLL／SLL、リヒター形質転換、形質転換を伴う低悪性度NHL、芽球様細胞性MCL及び中枢神経系（CNS）転移又は原発性CNSリンパ腫の既往歴がある患者が含まれる。治験依頼者がコホート2～4を治験終了前に選択的に中止した場合、本剤の後期試験に参加不適格となる又はアクセスができないCLL／SLL患者は、本コホートへの登録に適格のままとなる。コホート7に登録するには、1つ以上の前治療を受けた患者又は臨床的ベネフィットが証明された使用可能な承認済みの治療法がない患者であることが必要とされる。

すべての患者は治療を必要とする疾患を有するものとする。CLL／SLL患者の場合、治療の適応はiwCLLを用いて定義する。Lugano基準を用いて評価することになるNHL患者には、画像検査で評価可能な病変〔すなわち、最長径（LDi）が1.5cmを超えるリンパ節、LDiが1cmを超えるリンパ節病変〕が1部位以上なければならない。WM患者は、治験実施医療機関の臨床検査に基づいて血清免疫グロブリンM（immunoglobulin M：IgM）レベルが少なくとも基準値上限（ULN）の2倍を超えるIgMの存在と定義される測定可能な病変がなければならない。非測定可能病変を有する患者は適格となり、コホート7に割り付ける。

すべての患者

• 1. 米国東海岸癌臨床試験グループ（ECOG）のPSが0～2の患者（日本人はECOG PSが0～1の患者）

• 2. 年齢18歳以上の患者（日本人は年齢20歳以上の患者）

• 3. 直近の治療後に採取した腫瘍検体が入手可能であることが確認されている患者

• 4. ULNの1.5倍を超えない活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）又は部分トロンボプラスチン時間（PTT）及びプロトロンビン時間（PT）又は国際標準比（INR）と定義される適切な凝固能を有する患者

• 5. 以下のすべてを満たす適切な肝機能を有する患者：

  • a. アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase：ALT）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase：AST）がULNの2.5倍以下又は肝転移が確認されている場合はULNの5倍以下
  • b. 総ビリルビンがULNの1.5倍以下、又はジルベール症候群が確認されている場合はULNの3倍以下。総ビリルビンがULNの1.5倍を超える場合は、直接／間接又は抱合型／非抱合型ビリルビンの検査を実施し、規定のパラメータを満たす必要がある。溶血及び／又はジルベール症候群の患者の場合、非抱合型／間接ビリルビンがULNの5倍未満又は抱合型／直接ビリルビンがULNの3倍未満であった場合は、登録することができる。

• 6. 以下のCockcroft-Gault式によるクレアチニン・クリアランスが30mL/分以上と定義する適切な腎機能を有する患者：

(140－年齢) ×体重 (kg)×0.85 (女性の場合)

血清クレアチニン（mg/dL）×72

• 7. 錠剤を服用でき、治験参加期間中を通じて外来治療、臨床検査モニタリング及び必須の治験実施医療機関への来院が可能な患者

• 8. 生殖能を有する男性及び女性〔初潮を経験しており、閉経後でない（及び治療に起因しない無月経が2年間継続していない）又は不妊手術を受けていないと定義〕の場合、治験薬の投与期間中及び治験薬の最終投与後6ヵ月間に失敗率が1％未満の通常の非常に効果的な避妊法の使用を遵守する意思がある患者。このような避妊法には、コンドーム又はペッサリーと殺精子剤との併用などのバリア法が含まれなければならない。
  本剤をホルモン避妊薬（例えば、経口避妊薬）と併用する場合、本剤が避妊に影響を及ぼす可能性がある。
  2種類の避妊法を使用するなど、より効果的な避妊法を検討すること。生殖能を有する女性は、初潮を経験しており、閉経後でない（及び治療に起因しない無月経が2年間継続していない、又は不妊手術を受けていない）と定義する。現時点では妊娠していないが妊娠可能な女性パートナーを有する男性患者及び妊娠可能な女性患者には、常に正しく使用した場合には失敗率が年1％未満とされる効果の高い以下の避妊法のうち1つを使用することが推奨される。

  • a. 経口、腟内又は経皮投与され、排卵抑制を伴うホルモン避妊薬を含有するエストロゲン及びプロゲスチンの合剤
  • b. 経口、注射又はインプラントにより投与され、排卵抑制を伴うプロゲスチン単独のホルモン避妊法
  • c. 子宮内避妊器具（intrauterine device：IUD）
  • d. 子宮内ホルモン放出システム（intrauterine hormone-releasing system：IUS）
  • e. 両側卵管結紮術
  • f. パートナーの精管切除
  • g. 禁欲： 治験薬投与に伴うリスクがある全期間、異性との性交を控えると定義される場合のみ、効果の高い方法とみなされる。禁欲の信頼性は、治験期間及び患者の通常のライフスタイルとの関連において評価する〔CTFG：Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials（2014年9月15日）〕。
  • 本治験では許容されない避妊法は以下のとおりである。
  • a. 周期的禁欲法（カレンダー法、徴候体温法又は排卵後法）
  • b. 腟外射精
  • c. 殺精子剤のみ
  • d. 授乳性無月経法
  • 本治験参加期間中及び治験薬の最終投与後6ヵ月間は精子提供を禁止する。

国際共同第Ⅰ／Ⅱ相試験（BRUIN-18001試験）における除外基準^3）

• 3）社内資料：ピルトブルチニブの第Ⅰ／Ⅱ相試験（LOXO-BTK-18001試験）（承認時評価資料）

すべての患者

• 1. 治験薬又は抗がん剤治療は、本剤の投薬開始予定前の少なくとも半減期の5倍の期間又は14日間（いずれか短い方）が経過していること。モノクローナル抗体医薬の投与は、その4週間前に中止しなければならない。また、他の全身用抗がん剤治療の併用は禁止する。

  • a. 禁止される併用療法のリストに記載されていないことを条件に、標準治療の抗がん剤治療の継続は許容される。このような薬剤の例としては、限局性の乳癌及び前立腺癌に対するホルモン療法が挙げられる。
• 2. 本剤の投与開始予定前4週間以内に大手術を受けた患者。
• 3. 治験薬の初回投与前7日以内に、緩和目的の照射野を限定した放射線療法を受けた患者。骨髄の30％超に対して放射線療法を受けた患者、又は全脳照射を受けた患者では、治験薬の初回投与の4週間前までに完了している必要がある。
• 4. ワルファリンによる抗凝固療法が必要な患者。
• 5. 治験薬の投与開始時点で、治療歴に起因するCTCAE v5.0のグレード2以上の毒性が未回復の患者。ただし、脱毛症は除く。

• 6. 規定の治験薬投与開始予定前60日以内の同種又は自家造血幹細胞移植（stem cell transplant：SCT）、もしくはキメラ抗原受容体発現T細胞（chimeric antigen receptor-modified T cells：CAR-T）療法による治療歴がある患者、又は以下のいずれかを有する患者：

  • a. 活動性の移植片対宿主病（graft versus host disease：GVHD）
  • b. 移植後の不完全な血球数回復による血球減少
  • c. CAR-T療法による毒性に対する抗サイトカイン療法の必要性、CAR-T療法によるグレード2以上の神経毒性の残存症状
  • d. 継続中の免疫抑制療法

• 7. 全身性リンパ腫によるCNS病変を有していることが既知の患者。CNS病変に対する前治療歴があり、神経学的に安定していて、疾患のエビデンスがない患者は、臨床的に妥当な根拠を治験医師が示し、治験依頼者が書面で承認した場合、適格とし、第Ⅱ相パートのコホート7^＊に登録してよい。

  • ＊（別段の規定がなければ）コホート1～6に該当しないCLL／SLL又はNHLと定義され、これには、CLL／SLL、リヒター形質転換、形質転換を伴う低悪性度NHL、芽球様細胞性MCL及びCNS転移又は原発性CNSリンパ腫の既往歴がある患者が含まれる。治験依頼者がコホート2～4を治験終了前に選択的に中止した場合、本剤の後期試験に参加不適格となる又はアクセスができないCLL／SLL患者は、本コホートへの登録に適格のままとなる。コホート7に登録するには、1つ以上の前治療を受けた患者又は臨床的ベネフィットが証明された使用可能な承認済みの治療法がない患者であることが必要とされる。
• 8. 活動性でコントロール不良の自己免疫性血球減少症〔自己免疫性溶血性貧血（AIHA）、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）など〕を有しており、治験登録前4週間以内に新しい治療法を開始した、又は併用療法の用量を漸増した患者は、適切な血球数を維持している必要がある。

• 9. 以下と定義される重大な心血管疾患を有する患者：

  • a. 不安定狭心症、又は
  • b. 本剤の投与開始予定前6ヵ月以内の心筋梗塞の既往歴、又は
  • c. 本剤の投与開始予定前12ヵ月以内の測定方法を問わない45％以下の左室駆出率（LVEF）；医学的に必要と判断された場合は、一部の患者を対象に、スクリーニング時に心エコー図又はマルチゲート収集法（multigated acquisition scan：MUGA scan）を用いたLVEFの評価を実施する必要がある、又は
  • d. ニューヨーク心臓協会の機能分類により定義されるクラス3又は4の心疾患、又は
  • e. コントロール不良又は症候性の不整脈

• 10.スクリーニング時に、心拍数で補正したQT間隔（QTcF）が、心電図（ECG）の3回連続測定のうち2回以上で＞470msec、及び3回すべてのECGの平均QTcFが＞470msecであったQTcF延長の患者。QTcFはFridericia式を用いて算出する（QTcF）：QTcF＝QT/（RR^0.33）。

  • a. 臨床的に安全である場合のみ、治験医師の判断で、薬剤性の疑いのあるQTcF延長の補正を、原因となっている薬剤の中止又はQTcF延長を伴うことが明らかではない別の薬剤に切り替えることにより、試みてよい。

• 11.大出血が発現した患者。

  • 注：大出血とは、以下の特徴の1つ以上に該当する出血と定義される：血行動態不全の徴候又は症状を伴う潜在的に生命を脅かす出血；少なくとも2g/dLのヘモグロビン濃度低下を伴う出血；又は重大な部位又は臓器の出血（例えば、後腹膜、関節内、心膜、硬膜外又は頭蓋内の出血もしくはコンパートメント症候群を伴う筋肉内出血）。
• 12.コントロール不良の活動性かつ全身性の細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫感染（爪の真菌感染を除く）、もしくは患者が治験に参加することが望ましくないと治験医師及び治験依頼者が考えるその他の臨床的に重要な活動性の疾患経過を有する患者。これには、間質性肺疾患（ILD）、重度の安静時呼吸困難、又は酸素投与が必要な場合などが含まれる。慢性的な状態に関するスクリーニングは不要である。また、ILDの既往歴を有する患者についても除外する。
• 13.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査が陽性であった患者は除外する（抗レトロウイルス薬と本剤の薬物相互作用の可能性、及びHIVと不可逆的BTK阻害剤による日和見感染のリスクがあるため）。HIVの状態が不明である患者はスクリーニング時にHIV検査を行い、その結果が陰性でなければ登録することができない。
• 14.臨床的に重大な活動性の吸収不良症候群、又は治験薬の胃腸吸収に影響する可能性が高いその他の状態を生じている患者。
• 15.現在、チトクロームP450 3A4（CYP3A4）の特定の強力な阻害剤又は誘導薬、及び／又は強力なP-糖タンパク質（P-gp）阻害剤を投与している患者。
• 16.スクリーニング時に妊婦又は授乳婦の患者。本剤の最終投与後6ヵ月間は妊娠及び授乳してはならない。なお、授乳を中断している患者は可能とする。

• 17.活動性の二次がんの患者。ただし、寛解状態にあり、余命が2年超と予想され、治験依頼者が書面で承認した患者を除く。例：

  • a. 適切に治療した非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子型黒色腫で現在は疾患のエビデンスがない。
  • b. 適切に治療した子宮頸部上皮内癌で現在は疾患のエビデンスがない。
  • c. 根治目的で治療した限局性の（リンパ節陰性など）乳癌で、3年以上活動性疾患のエビデンスがなく、アジュバントホルモン療法を受けている。
  • d. 限局性の前立腺癌で積極的監視療法を受けている。
• 18.本剤による前治療歴がある患者。
• 19.本剤の成分又は賦形剤のいずれかに対する過敏症が既知の患者。

• 20.以下を含む活動性の真菌、細菌、及び／又はウイルス感染が既知の患者。

  • a. A型肝炎ウイルス（スクリーニングは必要ない）
  • b. B型肝炎ウイルス（HBV）又はC型肝炎ウイルス（HCV）〔HBV（詳細は以下を参照^＊）及びHCV（各国の基準に基づいて抗体又はリボ核酸［RNA］）については、登録前の陰性の検査結果の記録を利用することができる〕

  ＊HBVのエビデンスを有する、又はHBV検査の結果が陽性。HBVの検査結果陽性は、以下のとおり定義する：
  B型肝炎ウイルス表面抗原陽性
  B型肝炎ウイルスコア抗体陽性かつHBV DNA陽性
  B型肝炎ウイルス表面抗体陽性かつHBV DNA陽性

  注：B型肝炎ウイルスコア抗体陽性及び／又はB型肝炎ウイルス表面抗体陽性の場合、HBV DNA陰性の患者は登録可とするが、定期的なHBV DNA量のモニタリングを行うこと。再活性化及びHBV DNAが20IU/mL以上であることが確認された場合、各国のガイドラインに基づいて措置を講じるために、肝臓専門医との協議が必要となる。