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急性骨髄性白血病
適正使用ガイド

重大な副作用とその対策

1.骨髄抑制

本剤は骨髄機能抑制作用を有しており、血小板減少症、好中球減少症、貧血等があらわれることがあります。
本剤投与前及び投与中は、血液検査（血球数算定、白血球分画測定等）を定期的に行ってください。
患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与中止など、適切な処置を行ってください。
治療開始前の白血球数、好中球数、血小板数に基づいて、投与量調節の基準を設定していますので（「2.血液学的検査値による投与量調節（休薬・減量基準ページ参照）」）、この基準を目安として、次サイクル以降の投与について適切に減量、治療開始の延期（休薬）を行ってください。

発現状況：海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-AML-001試験）

アザシチジン投与群の血液及びリンパ系障害の有害事象の発現状況を以下に示します。

表1／AZA-AML-001試験での血液及びリンパ系障害の有害事象の発現状況（発現率10％以上）

有害事象	アザシチジン投与群（N=236）
有害事象	全Grade	Grade3又は4
発現例数	175（74.2）	156（66.1）
発熱性好中球減少症	76（32.2）	66（28.0）
好中球減少症	71（30.1）	62（26.3）
血小板減少症	64（27.1）	56（23.7）
貧血	48（20.3）	37（15.7）

例数（％）

発現状況：国内臨床第Ⅱ相試験

アザシチジン投与例全体及びアザシチジン投与例の予後不良集団の血液及びリンパ系障害の有害事象の発現状況を以下に示します。

表2／国内臨床第Ⅱ相試験での血液及びリンパ系障害の有害事象の発現状況（発現率10％以上）

有害事象	アザシチジン投与例全体（N=30）	アザシチジン投与例の予後不良集団（N=14）
有害事象	全Grade		Grade3又は4
発現例数	26（86.7）	13（92.9）	12（85.7）
発熱性好中球減少症	16（53.3）	7（50.0）	7（50.0）
血小板減少症	14（46.7）	8（57.1）	7（50.0）
貧血	12（40.0）	6（42.9）	6（42.9）
好中球減少症	9（30.0）	5（35.7）	4（28.6）
白血球減少症	6（20.0）	―	―

例数（％）

発現状況：国際共同臨床第Ⅲ相試験（VIALE-A試験）

アザシチジン＋プラセボ群（アザシチジン単独群）及びアザシチジン＋ベネトクラクス群（併用群）の血液及びリンパ系障害の有害事象の発現状況を以下に示します。

表3／VIALE-A試験での血液及びリンパ系障害の有害事象の発現状況（発現率10％以上）

有害事象	アザシチジン単独群（N=144）		併用群（N=283）
有害事象	全Grade	Grade3又は4	全Grade	Grade3又は4
発現例数	100（69.4）	98（68.1）	236（83.4）	233（82.3）
血小板減少症	58（40.3）	55（38.2）	130（45.9）	126（44.5）
好中球減少症	42（29.2）	41（28.5）	119（42.0）	119（42.0）
貧血	30（20.8）	29（20.1）	78（27.6）	74（26.1）
発熱性好中球減少症	27（18.8）	27（18.8）	118（41.7）	118（41.7）
白血球減少症	20（13.9）	17（11.8）	58（20.5）	58（20.5）

例数（％）

ベースラインからの経時的な好中球数の推移：VIALE-A試験: アザシチジン単独群及び併用群における、ベースラインからの経時的な好中球数の推移を以下に示します。; 図1／VIALE-A試験での経時的な好中球数の推移

発現時期：AZA-AML-001試験: アザシチジン投与群で10％以上に認められた血液及びリンパ系障害の有害事象の初回発現時期を以下に示します。; 図2／ AZA-AML-001試験（アザシチジン投与群）の血液及びリンパ系障害の有害事象（発現率10％以上）の初回発現時期

発現時期：国内臨床第Ⅱ相試験: アザシチジン投与例の予後不良集団で10％以上に認められた血液及びリンパ系障害の有害事象の初回発現時期を以下に示します。; 図3／国内臨床第Ⅱ相試験（アザシチジン投与例の予後不良集団）の血液及びリンパ系障害の有害事象（発現率10％以上）の初回発現時期; アザシチジン投与例での主な血液障害（血小板減少症、貧血、発熱性好中球減少症及び好中球減少症）の初回発現日はサイクル内の前半（1〜14日目）で最も多く認められました。

対処法

患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与中止など、適切な処置を行ってください。
白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症が発現した場合には、次サイクル以降の投与について「2 血液学的検査値による投与量調節（休薬・減量基準ページ参照）」の基準に従い、適切に減量、治療開始の延期（休薬）を行ってください。

2.感染症

本剤の骨髄機能抑制作用に伴う易感染状態により、敗血症、肺炎等があらわれることがあります。
患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行ってください。

発現状況：海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-AML-001試験）

アザシチジン投与群における感染症関連の有害事象の発現状況を以下に示します。

表4／AZA-AML-001試験での感染症関連の有害事象の発現状況（発現率10％以上）

有害事象	アザシチジン投与群（N=236）
有害事象	全Grade	Grade3又は4
発現例数	184（78.0）	119（50.4）
肺炎	57（24.2）	45（19.1）

例数（％）

発現状況：国内臨床第Ⅱ相試験

アザシチジン投与例全体及びアザシチジン投与例の予後不良集団における感染症関連の有害事象の発現状況を以下に示します。

表5／国内臨床第Ⅱ相試験での感染症関連の有害事象の発現状況（発現率10％以上）

有害事象	アザシチジン投与例全体（N=30）	アザシチジン投与例の予後不良集団（N=14）
有害事象	全Grade		Grade3又は4
発現例数	16（53.3）	7（50.0）	5（35.7）
肺炎	6（20.0）	4（28.6）	2（14.3）
敗血症	3（10.0）	2（14.3）	2（14.3）
上気道感染	3（10.0）	―	―

例数（％）

発現状況：国際共同臨床第Ⅲ相試験（VIALE-A試験）

アザシチジン＋プラセボ群（アザシチジン単独群）及びアザシチジン＋ベネトクラクス群（併用群）における、感染症関連の有害事象の発現状況を以下に示します。

表6／VIALE-A試験での感染症関連の有害事象の発現状況（発現率10％又は20％以上）

有害事象	アザシチジン単独投与群（N=144）		併用群（N=283）
有害事象	全Grade※1	Grade3又は4※2	全Grade※1	Grade3又は4※2
発現例数	97（67.4）	74（51.4）	239（84.5）	180（63.6）
肺炎	39（27.1）	36（25.0）	65（23.0）	56（19.8）

例数（％）

発現時期：AZA-AML-001試験: アザシチジン投与群で10％以上に認められた感染症関連の有害事象の初回発現時期を以下に示します。; 図4／AZA-AML-001試験（アザシチジン投与群）の感染症関連の有害事象（発現率10％以上）の初回発現時期

発現時期：国内臨床第Ⅱ相試験: アザシチジン投与例の予後不良集団において10％以上に認められた感染症関連の有害事象の初回発現時期を以下に示します。; 図5／国内臨床第Ⅱ相試験（アザシチジン投与例の予後不良集団）の感染症関連の有害事象（10％以上）の初回発現時期

対処法

患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行ってください。
Grade3以上の有害事象が認められた場合は、「1.Grade3以上の非血液毒性（休薬・減量基準ページ参照）」）を参考に、治療開始の延期（休薬）等を行ってください。

3.出血

脳出血、頭蓋内出血、消化管出血、眼出血、血尿、処置後出血等があらわれることがあります。
本剤投与前及び投与中には、定期的に血小板数を検査し、血小板減少に伴う出血性の副作用の発現に注意してください。
患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行ってください。

発現状況：海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-AML-001試験）

アザシチジン投与群における、出血性の有害事象の発現状況を以下に示します。

表7／AZA-AML-001試験での出血性の有害事象の発現状況（発現率5％以上）

有害事象	アザシチジン投与群（N=236）
有害事象	全Grade
発現例数	94（39.8）
鼻出血	30（12.7）
血腫	18（7.6）
挫傷	16（6.8）
点状出血	12（5.1）

例数（％）

Grade3又は4の出血性の有害事象の発現率はアザシチジン投与群で8.1％（19/236例）でした。

発現状況：国内臨床第Ⅱ相試験

アザシチジン投与例の予後不良集団における、出血性の有害事象の発現状況を以下に示します。

表8／国内臨床第Ⅱ相試験での出血性の有害事象の発現状況（発現率5％以上）

有害事象	アザシチジン投与例の予後不良集団（N=14）
有害事象	全Grade
発現例数	4（28.6）
胃腸出血	1（7.1）
注射部位内出血	1（7.1）
挫傷	1（7.1）
喀血	1（7.1）
皮下出血	1（7.1）

例数（％）

発現状況：国際共同臨床第Ⅲ相試験（VIALE-A試験）

アザシチジン＋プラセボ群（アザシチジン単独群）及びアザシチジン＋ベネトクラクス群（併用群）における出血性の有害事象の発現状況を以下に示します。

表9／VIALE-A試験での出血性の有害事象の発現状況（発現率5％以上）

有害事象	アザシチジン単独群（N=144）	併用群（N=283）
有害事象	全Grade	全Grade
発現例数	53（36.8）	107（37.8）
鼻出血	12（8.3）	26（9.2）
挫傷	12（8.3）	―
点状出血	8（5.6）	17（6.0）
血腫	8（5.6）	16（5.7）

例数（％）

Grade3以上の出血性の有害事象の発現率はアザシチジン単独群で6.3％（9/144例）、併用群で10.2％（29/283例）でした。

対処法

患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行ってください。
本剤投与前及び投与中には、定期的に血小板数を検査し、血小板減少に伴う出血性の副作用の発現に注意してください。
Grade3以上の有害事象が認められた場合は、「1.Grade3以上の非血液毒性（休薬・減量基準ページ参照）」）を参考に、治療開始の延期（休薬）等を行ってください。

4.腎尿細管性アシドーシス

腎尿細管性アシドーシスがあらわれることがあります。
定期的に血清重炭酸塩（静脈血）、腎機能パラメータ（BUN、クレアチニン等）の推移を確認してください。［適正使用ガイド「7.3 治療期間中の注意事項（P.25参照）」］
異常が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、「3.腎機能及び血清電解質による投与量調節（休薬・減量基準ページ参照）」を参考に次サイクルでの減量又は治療開始の延期（休薬）を行ってください。

発現状況：海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-AML-001試験）

アザシチジン投与群の腎機能に関する有害事象の発現状況を以下に示します。

表10／AZA-AML-001試験での腎機能に関する有害事象の発現状況

有害事象	アザシチジン投与群（N=236）
有害事象	全Grade
発現例数	26（11.0）
腎不全	9（3.8）
急性腎不全	7（3.0）
血中クレアチニン増加	6（2.5）
高窒素血症	2（0.8）
腎機能障害	2（0.8）
乏尿	1（0.4）

例数（％）

Grade3又は4の有害事象の発現率は4.2％でした。

発現状況：国内臨床第Ⅱ相試験

アザシチジン投与例全体及びアザシチジン投与例の予後不良集団の腎機能に関する有害事象の発現状況を以下に示します。

表11／国内臨床第Ⅱ相試験での腎機能に関する有害事象の発現状況（発現率5％又は10%以上）

有害事象	アザシチジン投与例全体（N=30）	アザシチジン投与例の予後不良集団（N=14）
有害事象	全Grade^※1	全Grade^※2
発現例数	7（23.3）	3（21.4）
腎機能障害	4（13.3）	1（7.1）^※3
血中クレアチニン増加	―	1（7.1）
腎障害	―	1（7.1）

※1：発現率10％以上　※2：発現率5%以上　※3：Grade3

例数（％）

発現状況：国際共同臨床第Ⅲ相試験（VIALE-A試験）: 腎機能に関する有害事象のうち、2例以上に認められ、かつ、投与中止に至った有害事象として、急性腎障害が認められました。
発現状況は、アザシチジン＋プラセボ群（アザシチジン単独群）1.4％（2/144例）、アザシチジン＋ベネトクラクス群（併用群）で1.4％（4/283例）でした。

対処法

定期的に血清重炭酸塩（静脈血）、腎機能パラメータ（BUN、クレアチニン等）の推移を確認してください。［適正使用ガイド「7.3 治療期間中の注意事項（P.25参照）」］
異常が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、「3.腎機能及び血清電解質による投与量調節（休薬・減量基準ページ参照）」を参考に次サイクルでの減量又は治療開始の延期（休薬）を行ってください。

5.腫瘍崩壊症候群

腫瘍崩壊症候群があらわれることがあります。
血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分観察してください。
腫瘍崩壊症候群に対する重篤副作用疾患別対応マニュアル（厚生労働省、平成30年6月改定）において、リスク因子となる病態として、急性骨髄性白血病の記載があります。

発現状況

海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-AML-001試験）、国内臨床第Ⅱ相試験及び国際共同臨床第Ⅲ相試験（VIALE-A試験）での全Grade及びGrade3以上の腫瘍崩壊症候群の有害事象の発現状況を以下に示します。

表12／各臨床試験での腫瘍崩壊症候群の有害事象の発現状況

腫瘍崩壊症候群	AZA-AML-001試験		国内臨床第Ⅱ相試験		VIALE-A試験
腫瘍崩壊症候群	アザシチジン投与群（N=236）	通常治療群（N=235）	アザシチジン投与例全体（N=30）	通常治療群（N=14）	アザシチジン単独群（N=144）	併用群（N=283）
全Grade	2（0.8）	1（0.4）	0	1（7.1）	1（0.7）	3（1.1）
Grade3以上	0	1（0.4）	0	1（7.1）	1（0.7）	2（0.7）

アザシチジン単独群：アザシチジン＋プラセボ群　併用群：アザシチジン＋ベネトクラクス群

例数（％）

重篤な腫瘍崩壊症候群はAZA-AML-001試験の通常治療群1例（0.4%）、VIALE-A試験のアザシチジン単独群の1例（0.7%）、併用群の2例（0.7%）に認められ、このうちVIALE-A試験の併用群の2例は治験薬との因果関係が否定されませんでした。

表13／VIALE-A試験において重篤又はGrade3以上の腫瘍崩壊症候群の有害事象を発現した患者の情報

投与群	重篤性	Grade	発現サイクル	行った処置（治験薬投与）	転帰	因果関係	再投与有無/ 再発有無
アザシチジン単独群	重篤	3	3	休薬	回復	なし	再投与有/再発無
併用群	重篤	4	1	休薬	回復	あり	再投与有/再発無
併用群	重篤	4	1	休薬	回復	あり	再投与有/再発無

AZA-AML-001試験、国内臨床第Ⅱ相試験及びVIALE-A試験において、死亡に至った腫瘍崩壊症候群、投与中止に至った腫瘍崩壊症候群及び減量に至った腫瘍崩壊症候群は認められませんでした。
なお、骨髄異形成症候群患者を対象とした国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験（NS17-P1/2試験）及び海外臨床第Ⅲ相試験（MDS-001試験）において、腫瘍崩壊症候群は認められませんでした。

対処法

異常が認められた場合には、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察してください。

6.胃腸障害

胃腸障害が認められた場合は、適切な処置を行ってください。
臨床試験において悪心・嘔吐予防のため5-HT₃受容体拮抗薬の前投与が規定されていたことから、制吐剤の予防投与を推奨しています。
制吐薬適正使用ガイドラインにおいて、アザシチジンは中等度催吐性リスクに位置づけられています。中等度催吐性リスクの注射抗がん薬に対する制吐療法として5-HT₃受容体拮抗薬＋デキサメタゾンなどが推奨されています。

発現状況：海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-AML-001試験）

アザシチジン投与群の胃腸障害の有害事象の発現状況を以下に示します。

表14／AZA-AML-001試験での胃腸障害の有害事象の発現状況（発現率10%以上）

有害事象	アザシチジン投与群（N=236）
有害事象	全Grade
発現例数	191（80.9）
便秘	99（41.9）
悪心	94（39.8）
下痢	87（36.9）
嘔吐	53（22.5）
腹痛	31（13.1）

例数（％）

発現状況：国内臨床第Ⅱ相試験

アザシチジン投与例全体及びアザシチジン投与例の予後不良集団の胃腸障害の有害事象の発現状況を以下に示します。

表15／国内臨床第Ⅱ相試験での胃腸障害の有害事象の発現状況（発現率10%以上）

有害事象	アザシチジン投与例全体（N=30）	アザシチジン投与例の予後不良集団（N=14）
有害事象	全Grade	全Grade
発現例数	25（83.3）	11（78.6）
便秘	14（46.7）	6（42.9）
悪心	7（23.3）	3（21.4）
嘔吐	7（23.3）	5（35.7）
下痢	6（20.0）	4（28.6）
口内炎	5（16.7）	-
痔核	3（10.0）	-

例数（％）

発現状況：国際共同臨床第Ⅲ相試験（VIALE-A試験）

アザシチジン＋プラセボ群（アザシチジン単独群）及びアザシチジン＋ベネトクラクス群（併用群）における、胃腸障害の有害事象の発現状況を以下に示します。

表16／VIALE-A試験での胃腸障害の有害事象の発現状況（発現率10％以上）

有害事象	アザシチジン単独群（N=144）	併用群（N=283）
有害事象	全Grade	全Grade
発現例数	112（77.8）	241（85.2）
便秘	56（38.9）	121（42.8）
悪心	50（34.7）	124（43.8）
下痢	48（33.3）	117（41.3）
嘔吐	33（22.9）	84（29.7）
腹痛	12（8.3）	31（11.0）
口内炎	8（5.6）	33（11.7）

例数（％）

止瀉剤、制吐剤の併用状況：VIALE-A試験

併用群における、止瀉剤、制吐剤の併用状況を以下に示します。

表17／VIALE-A試験での止瀉剤の併用状況

	併用群（N=286）
ロペラミド	35（12.2）
Montmorillonite^※1	11（3.8）
Diosmectite^※1	8（2.8）
Lomotil^※1	5（1.7）

例数（％）

表18／VIALE-A試験での制吐剤の併用状況

	併用群（N=286）
オンダンセトロン	163（57.0）
メトクロプラミド	81（28.3）
グラニセトロン	53（18.5）
ロラゼパム^※2	39（13.6）
デキサメタゾン	31（10.8）
プロクロルペラジン^※2	28（9.8）
パロノセトロン	18（6.3）
ドンペリドン	9（3.1）
ラモセトロン	8（2.8）
Dolasetron^※1	6（2.1）
アプレピタント	5（1.7）