骨髄異形成症候群
臨床成績

本剤は国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果、ならびに海外での臨床第Ⅲ相試験結果をもとに承認されたため、国内での臨床第Ⅲ相試験は実施されておりません。このため、対照薬（シタラビン、アントラサイクリン）について、一部国内の承認内容と異なる成績が含まれています。国内で承認された効能又は効果、用法及び用量については、各薬剤の添付文書をご参照ください。

高リスク群を対象とした海外臨床第Ⅲ相試験（海外データ）^7,8）　（ランダム化非盲検並行群間比較試験）

7）Fenaux P, Lancet Oncol, 10, pp223-232, 2009
8）利益相反：本試験はCelgene社の支援により行われた。
社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する海外臨床第Ⅲ相試験（AZA-001試験）（承認時評価資料）

試験概要

目的

主要目的

骨髄異形成症候群患者の生存期間に対するアザシチジンの有効性と安全性を通常治療と比較する。

副次目的

以下の項目を確認する。

AML移行又は死亡までの期間
AML移行までの期間
血液学的状態及び抗生物質（抗菌剤又は抗真菌剤）又は抗ウイルス薬の静脈内投与を要する感染症エピソード
寛解後再発までの期間、増悪（IWG判定基準）までの期間
アザシチジンの安全性及び毒性

対象

高リスク（主にIPSSのInt-2又はHigh）の骨髄異形成症候群（主にFAB分類のRAEB、RAEB-T、CMML）の358例。但し、CMMLについては、末梢血単球数＞1×10⁹/L、白血球数＜13×10⁹/L、骨髄所見で一系統以上の異形成、骨髄芽球10～29%の症例に限った。また、造血幹細胞移植を行う見込みのない患者に限った。二次性（治療関連）骨髄異形成症候群は対象外とした。年齢中央値69歳（範囲38〜88歳）。

	全例	FAB分類				IPSS
	全例	RAEB	RAEB-T	CMML	その他	Int-2	High	その他
アザシチジン群	179 （100％）	104 （58％）	61 （34％）	6 （3％）	8 （5％）	76 （43％）	82 （46％）	21 （12％）
通常治療群	179 （100％）	103 （58％）	62 （35％）	5 （3％）	9 （5％）	70 （39％）	85 （48％）	24 （13％）

割付: 責任医師がランダム化に先立ち各被験者に最適と考えられる通常治療法（支持療法・少量シタラビン療法・標準化学療法）を選択した。その後、割り付けた各通常治療法ごとにアザシチジンと通常治療法が均等になるようにランダム化した。その結果、アザシチジン群が179例、通常治療群が179例になった。

用法及び用量と投与期間

アザシチジン：

75mg/m²を1日1回7日間皮下投与し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返した。疾患の増悪や治療継続困難な有害事象の発現が認められない限り投与継続可能とした。最低6サイクルを目標とした。

支持療法：

輸血、抗生物質、G-CSF又はGM-CSF

少量シタラビン療法：

20mg/m²/日を28−42日毎に14日間投与（1サイクル）
最低4サイクルの投与を目標とした。

標準化学療法：

寛解導入療法：シタラビン100〜200mg/m²/日を7日間投与＋アントラサイクリン^※を3日間投与。
地固め療法：シタラビン100〜200mg/m²/日を5日間投与＋アントラサイクリン^※を2日間投与。
1コースの寛解導入療法及び最大2コースの地固め療法

※本試験で使用されたアントラサイクリン系薬剤と用法及び用量

ダウノルビシン 45〜60mg/m²/日を3日間投与。
イダルビシン 9〜12mg/m²/日を3日間投与。
ミトキサントロン 8〜12mg/m²/日を3日間投与。

アザシチジン、少量シタラビン療法、標準化学療法では、必要に応じて支持療法を併用した。

判定基準: 有効性：IWG判定基準（2000年版）による。

安全性：有害事象共通用語規準（NCI-CTC version 2.0）による。

評価項目

主要評価項目：: 全ての死亡までの期間（生存期間、overall survival）
副次評価項目：: イベント［AML移行又は死亡、AML移行、増悪（IWG判定基準）、寛解後再発］発現までの期間、赤血球及び血小板輸血の必要性、血液学的寛解及び改善の割合及びその持続期間、感染症の発現率、末梢血球数、骨髄芽球数
安全性評価項目：: 有害事象発現率

解析計画

ITTを解析対象集団として以下の解析を行う。

有効性：

主要評価項目

死亡（原因は問わない）までの期間（カプランマイヤー法で推定し、ログランク検定、層別コックス比例ハザードモデル）

副次評価項目

イベント発現までの期間（カプランマイヤー法で推定し、ログランク検定、層別コックス比例ハザードモデル）
1年及び2年生存率（カプランマイヤー法、Greenwoodの分散推定）
イベント（好中球数減少、血小板減少症及び貧血）再発までの期間のハザード比及び95%信頼区間（Anderson-Gill、Wei-Lin-Weissfeldの周辺データモデル）
赤血球及び血小板の輸血、末梢血球数、抗生物質投与を必要とした感染症、骨髄芽球数（記述的に要約）
アザシチジン群と通常治療群の血液学的寛解及び改善の比較（フィッシャーの正確検定）

安全性：

有害事象について、MeDRA（version 10.0）に従って集計する。

IWG（International Working Group）による血液学的寛解及び改善の判定基準

			IWG判定基準（2000年版）
血液学的寛解の判定基準
	完全寛解 Complete remission（CR）	骨髄	芽球＜5% かつ３血球系統で正常な成熟を認める
	完全寛解 Complete remission（CR）	末梢血	芽球0% Hb＞11g/dL PLT≧100,000/mm³ ANC≧1,500/mm³
	部分寛解 Partial remission（PR）	骨髄	芽球が投与前値の≧50%減少又はFAB分類改善
	部分寛解 Partial remission（PR）	末梢血	CR基準と同一
	寛解の持続		≧8週間
	病勢の安定 Stable disease（SD）		PR基準に達しない ≧2ヵ月増悪の徴候がない
	無効 Failure		死亡、血球減少による病状増悪、骨髄芽球増加、FAB分類進行
	寛解後再発 Relapse after CR or PR		以下の1つ以上を満たす・骨髄芽球が投与前値に戻る・顆粒球又は血小板が寛解時最大値から≧50%減少・Hb≧2g/dL減少又は輸血依存
	細胞遺伝学的奏効 Cytogenetic response		Major：染色体異常消失 Minor：染色体異常≧50%減少
	増悪 Disease progression		a) 芽球　　< 5%の患者 : ≧ 50%増加し＞ 5%となった場合 b) 芽球 5～10%の患者 : ≧ 50%増加し＞ 10%となった場合 c) 芽球 10～20%の患者 : ≧ 50%増加し＞ 20%となった場合 d) 芽球 20～30%の患者 : ≧ 50%増加し＞ 30%となった場合 e) 以下の1つ以上を満たす・顆粒球又は血小板が寛解時最大値から≧50%減少・Hb≧2g/dL減少・輸血依存
	AML移行		AML転化（芽球≧30％）

血液学的改善の判定基準
	赤血球系改善 Erythroid Response（HI-E）		［投与前Hb＜11g/dL］	Major Response : ＞2g/dLのHb増加赤血球輸血依存→非依存 Minor Response : 1-2ｇ/dLのHb増加赤血球輸血50％減少
	血小板系改善 Platelet Response（HI-P）		［投与前PLT＜100,000/mm³］	Major Response : ≧30,000/mm³のPLT増加血小板輸血依存→非依存 Minor Response : ＞10,000〜＜30,000/mm³のPLT増加（≧50％増加）
	好中球系改善 Neutrophil Response（HI-N）		［投与前ANC＜1,500/mm³］	Major Response : ＞500/mm³のANC増加（≧100％増加） Minor Response : ≧100%のANC増加したが増加量が＜500/mm³
	改善の持続		≧8週間
	増悪又は改善後再発 Progression or Relapse after HI		以下の1つ以上を満たす・顆粒球又は血小板が最大値から≧50%減少・Hb≧2g/dL減少・輸血依存

対照薬（シタラビン、アントラサイクリン）の国内で承認された効能又は効果、用法及び用量

シタラビン

効能又は効果（血液がん関連）: 急性白血病（赤白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化例を含む）

用法及び用量

（1）寛解導入

急性白血病の寛解導入には、シタラビンとして通常1日小児0.6〜2.3mg/kg、成人0.8〜1.6mg/kgを250〜500mLの5％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して、点滴で静脈内投与するか、又は20mLの20％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して、ワンショットで静脈内投与する。通常2〜3週間連続投与を行う。
（2）維持療法

寛解が得られた場合は、維持療法として上記用量を1週1回そのまま皮下、筋肉内投与するか、あるいは上記用法に従い静脈内投与する。
（3）シタラビン少量療法

通常、成人にはシタラビンとして以下の用量を10〜14日間皮下又は静脈内投与する。
・1回10〜20mgを1日2回
・1回20mg/m²を1日1回

ダウノルビシン塩酸塩

効能又は効果: 急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）

用法及び用量: 通常、成人はダウノルビシン塩酸塩として1日量体重1kg当たり0.4～1.0mg（力価）を、小児はダウノルビシン塩酸塩として1日量体重1kg当たり1.0mg（力価）を連日あるいは隔日に3～5回静脈内又は点滴静注し、約1週間の観察期間をおき、投与を反復する。
使用に際しては、1バイアル20mg（力価）に10mLの日局生理食塩液を加え軽く振盪して完全に溶かしてから静脈内注射する。

イダルビシン塩酸塩

効能又は効果: 急性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）

用法及び用量: 1バイアル5mg（力価）に5mLの日局注射用水を加え溶解する。
通常、成人にはイダルビシン塩酸塩として12mg（力価）/m²（体表面積）を1日1回、3日間連日静脈内投与する。骨髄機能が回復するまで休薬し、投与を繰り返す。

ミトキサントロン塩酸塩

効能又は効果（血液がん関連）: 急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）、悪性リンパ腫

用法及び用量

（1）急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）

通常、成人にはミトキサントロンとして1日1回2～5mg/m²（本剤1～2.5mL/m²）を5日間連日、3～4週間隔で静脈内にゆっくり投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
（2）悪性リンパ腫

通常、成人にはミトキサントロンとして1日1回2～4mg/m²（本剤1～2mL/m²）を5日間連日あるいは1回8～14mg/m²（本剤4～7mL/m²）を、3～4週間隔で静脈内にゆっくり投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

有効性

アザシチジン75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）、中央値で9サイクル（範囲1～39）投与した。

生存期間（主要評価項目）: 生存期間（中央値）は通常治療群で15.0ヵ月であったのに対し、アザシチジン群では24.5ヵ月であった（p=0.0001、層別ログランク検定）。アザシチジンによる生存期間の延長は9.4ヵ月（p=0.0001、層別ログランク検定）であり、死亡リスクは42%低下した（ハザード比=0.58、95%信頼区間：0.43～0.77、p=0.0002、Mantel-Haenszel検定）。
2年生存率はアザシチジン群が50.8%、通常治療群が26.2%であり、その差は24.6ポイント（95%信頼区間：13.1〜36.1、p<0.0001）であった。
アザシチジン群と通常治療群のカプランマイヤー曲線は約3.5ヵ月後から分岐しており、この時点においてアザシチジン群の78.2％が３サイクル目の投与を終了していた。

AML移行又は死亡までの期間（副次評価項目）: AML移行又は死亡までの期間（中央値）は通常治療群で7.6ヵ月であったのに対し、アザシチジン群では13.0ヵ月と有意な延長が認められた（p=0.0025、層別ログランク検定）。アザシチジン群では通常治療群と比較してAML移行又は死亡のリスクが32％低下した（ハザード比=0.68、95％信頼区間：0.53～0.87、p=0.0027、Mantel-Haenszel検定）。

AML移行までの期間（後付け解析、副次評価項目）: 治療期間中に限定したAML移行までの期間（中央値）は通常治療群で12.4ヵ月であったのに対し、アザシチジン群26.1ヵ月と有意な延長が認められた（p=0.0039、層別ログランク検定）。アザシチジン群では通常治療群と比較してAML移行のリスクが43％低下した（ハザード比=0.57、95％信頼区間：0.39～0.84、p=0.0044、Mantel-Haenszel検定）。

血液学的寬解及び改善（副次評価項目）: 血液学的寛解率（CR＋PR）は、アザシチジン群6.7%（12/179例）、通常治療群1.1%（2/179例）で有意差を認めた（p=0.0113、フィッシャーの正確検定）。血液学的改善率はアザシチジン群49.2%（87/177例）、通常治療群28.7%（51/178例）で有意差を認めた（p<0.0001、フィッシャーの正確検定）。

血液学的寛解率及び改善率

		アザシチジン群	通常治療群	p（フィッシャーの正確検定）
血液学的寛解（CR＋PR）		12/179例（6.7%）	2/179例（1.1%）	0.0113
	完全寛解（CR）	7/179例（3.9%）	2/179例（1.1%）	0.1741
	部分寛解（PR）	5/172例（2.9%）	0/179例（0%）	0.0282
血液学的改善		87/177例（49.2%）	51/178例（28.7%）	< 0.0001
	赤血球系改善（HI-E major）	62/157例（39.5%）	17/160例（10.6%）	< 0.0001
	血小板系改善（HI-P major）	46/141例（32.6%）	18/129例（14.0%）	0.0003
	好中球系改善（HI-N major）	25/131例（19.1%）	20/111例（18.0%）	0.87

赤血球輸血依存状況（副次評価項目）: ベースライン時に赤血球輸血依存であった被験者のうち、試験期間中に輸血非依存となった被験者の割合は、アザシチジン群で45.0％（50/111例）、通常治療群で11.4％（13/114例）であり、その差は統計学的に有意であった（p<0.0001、フィッシャーの正確検定）。

	試験期間中に輸血非依存^※になった割合		p （フィッシャーの正確検定）
アザシチジン群	50/111例（45.0％）		＜0.0001
通常治療群	13/114例（11.4％）		＜0.0001

※試験期間中に56日以上連続して輸血を受けなかった場合、輸血非依存と判定した。

安全性

〈10％以上に発現したgrade3又は4の有害事象〉

アザシチジン群		n=175
好中球減少症		107例（61.1％）
血小板減少症		102例（58.3％）
白血球減少症		26例（14.9％）
貧血		24例（13.7％）
発熱性好中球減少症		22例（12.6％）
急性骨髄性白血病		28例（16.0％）
肺炎		18例（10.3％）

通常治療群		n=165
血小板減少症		62例（37.6％）
好中球減少症		46例（27.8％）
急性骨髄性白血病		38例（23.0％）
貧血		20例（12.1％）

〈重篤な副作用〉

アザシチジン群		n=175
発熱性好中球減少症	14例（8.0%）	クロストリジウム・ディフィシル大腸炎	1例（0.6%）
貧血	4例（2.3%）	クロストリジウム・ディフィシル大腸炎	1例（0.6%）
血小板減少症	3例（1.7%）	コリネバクテリウム感染	1例（0.6%）
好中球減少性敗血症	3例（1.7%）	下気道感染	1例（0.6%）
肺炎	3例（1.7%）	肺感染	1例（0.6%）
骨髄機能不全	2例（1.1%）	ムコール症	1例（0.6%）
汎血球減少症	2例（1.1%）	好中球減少性感染	1例（0.6%）
心不全	2例（1.1%）	耳下腺炎	1例（0.6%）
眼出血	2例（1.1%）	真菌性肺炎	1例（0.6%）
敗血症	2例（1.1%）	気道感染	1例（0.6%）
敗血症性ショック	2例（1.1%）	脾臓膿瘍	1例（0.6%）
脳出血	2例（1.1%）	上気道感染	1例（0.6%）
好中球減少症	1例（0.6%）	尿路感染	1例（0.6%）
急性心不全	1例（0.6%）	骨髄線維症	1例（0.6%）
便秘	1例（0.6%）	前立腺新生物	1例（0.6%）
吐血	1例（0.6%）	失神	1例（0.6%）
直腸出血	1例（0.6%）	錯乱状態	1例（0.6%）
口内炎	1例（0.6%）	腎不全	1例（0.6%）
亜イレウス	1例（0.6%）	鼻出血	1例（0.6%）
全身健康状態低下	1例（0.6%）	肺浸潤	1例（0.6%）
注射部位結節	1例（0.6%）	胸水	1例（0.6%）
注射部位疼痛	1例（0.6%）	肺臓炎	1例（0.6%）
気管支肺炎	1例（0.6%）	肺塞栓症	1例（0.6%）
気管支肺アスペルギルス症	1例（0.6%）	肺線維症	1例（0.6%）
蜂巣炎	1例（0.6%）	そう痒症	1例（0.6%）

〈投与中止に至った有害事象〉

アザシチジン群		n=175
好中球減少症	4例（2.3%）	肺炎	1例（0.6%）
血小板減少症	3例（1.7%）	腎盂腎炎	1例（0.6%）
発熱性好中球減少症	2例（1.1%）	敗血症性ショック	1例（0.6%）
骨髄異形成症候群	2例（1.1%）	肺腺癌	1例（0.6%）
貧血	1例（0.6%）	骨髄線維症	1例（0.6%）
骨髄機能不全	1例（0.6%）	食道癌	1例（0.6%）
白血球減少症	1例（0.6%）	尿路新生物	1例（0.6%）
甲状腺機能低下症	1例（0.6%）	脳出血	1例（0.6%）
無力症	1例（0.6%）	譫妄	1例（0.6%）
気管支肺アスペルギルス症	1例（0.6%）	うつ病	1例（0.6%）
クロストリジウム・ディフィシル大腸炎	1例（0.6%）	精神病性障害	1例（0.6%）
クロストリジウム・ディフィシル大腸炎	1例（0.6%）	肺線維症	1例（0.6%）

試験期間中（初回投与開始から最終投与42日後まで）に死亡した症例のうち、アザシチジンとの因果関係が否定されなかったのは7例（3.9%）であり、脳出血・心停止・血小板減少症・骨髄異形成症候群、慢性閉塞性肺疾患・気道感染、吐血、敗血症性ショック・アスペルギルス症、敗血症、血小板減少症・脳内出血、心不全各1例（0.6%）であった。

なお本試験では悪心・嘔吐を予防するために、本剤の投与約30分前に制吐剤を投与した。