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急性骨髄性白血病
臨床成績

海外臨床第Ⅲ相試験（海外データ）^11,12）（ランダム化非盲検比較試験）

11）Dombret H, Blood, 126, pp291-299, 2015
12）利益相反：本論文の著者にPharmion社（現在のCelgene社）の社員が含まれる。
社内資料：急性骨髄性白血病患者に対するアザシチジンの海外臨床第Ⅲ相比較試験（AZA-AML-001試験）（承認時評価資料）

試験概要
有効性
安全性

試験概要

目的

主要目的: 65歳以上で造血幹細胞移植不適応の未治療急性骨髄性白血病患者の生存期間に対するアザシチジンの有効性と安全性を通常治療と比較する。
副次目的: 以下の項目についてアザシチジン群と通常治療群を比較する。
1年生存率、無イベント生存期間（EFS）、無再発生存期間（RFS）、寛解［完全寛解（CR）＋血球数の回復が不完全な完全寛解（CRi）］率及び寛解の持続期間、細胞遺伝学的完全寛解（CRc）率、安全性及び毒性

対象

65歳以上で造血幹細胞移植不適応の未治療急性骨髄性白血病患者488例。
ただし、骨髄芽球比率が＞30%の患者。また、悪性腫瘍に対して使用された白血病誘発性の治療又は薬剤により発症した二次性急性骨髄性白血病で、悪性腫瘍は最低2年間寛解を維持している患者を含む。
割付: ランダム化に先立ち責任医師が各被験者に最適と考えられる通常治療法（支持療法単独・少量シタラビン療法・標準化学療法）を選択した。その後、割り付けた各通常治療法ごとにアザシチジン群と通常治療群に1：1にランダム化した。その結果、アザシチジン群が241例、通常治療群が247例になった。

用法及び用量と投与期間

アザシチジン：

75mg/m²を1日1回7日間皮下投与し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返した。疾患の増悪や治療継続困難な有害事象の発現が認められない限り投与を継続し、最低6サイクルを目標とした。

支持療法：

輸血（赤血球、全血、新鮮凍結血漿、血小板）、抗生物質、栄養補給を適宜実施し、ヒドロキシウレアの一時的な使用は可能とした。

少量シタラビン療法：

20mgを1日2回、10日間皮下投与し、18日間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返した。最低4サイクルの投与を目標とした。

標準化学療法：

寛解導入療法：シタラビン100〜200mg/m²/日を7日間持続静脈内投与＋アントラサイクリン^※を3日間静脈内投与。
地固め療法：シタラビン100〜200mg/m²/日を3〜7日間持続静脈内投与＋アントラサイクリン^※を2日間静脈内投与。
寛解導入療法を1サイクル及び可能であれば地固め療法を最大2サイクル実施。
※本試験で使用されたアントラサイクリン系薬剤と用法及び用量

ダウノルビシン 45〜60mg/m²/日
イダルビシン 9〜12mg/m²/日

ダウノルビシンを推奨したが、イダルビシンでも可とした。
なお、寛解導入療法と地固め療法では同じ薬剤を使用することとした。

アザシチジン、少量シタラビン療法、標準化学療法では、必要に応じて支持療法を併用した。

判定基準: 有効性：IWG判定基準（2003年版）による。

安全性：CTCAE version 4.0による。

評価項目

主要評価項目：: 生存期間（ランダム化から全ての死亡までの期間）
副次評価項目：: 1年生存率、寛解（完全寛解［CR］＋血球数の回復が不完全な完全寛解［CRi］）率及び寛解の持続期間、細胞遺伝学的完全寛解（CRc）率、無イベント生存期間（EFS）、無再発生存期間（RFS）、輸血状況、末梢血球数
安全性評価項目：: 有害事象発現率

解析計画

有効性：

ITTを解析対象集団として以下の解析を行う。

主要評価項目

死亡（原因は問わない）までの期間（カプランマイヤー法、層別ログランク検定及び非層別ログランク検定、層別化因子は、通常治療［支持療法単独、少量シタラビン療法、標準化学療法］選択、ECOG PS［0〜1及び2］及び細胞遺伝学的リスク［中間及び予後不良］）
死亡（原因は問わない）までの期間のハザード比及び95%信頼区間（層別コックス比例ハザードモデル）
感度分析（主要評価項目に関して、ITT解析集団を用い、治療中止後のAML後治療開始時点で打ち切り例として解析）
部分集団（年齢、性別、人種、ECOG PS、地域、AMLのWHO分類、MDS既往歴、ベースライン時の細胞遺伝学的リスク、白血球数及び骨髄芽球比率）別の解析（カプランマイヤー法、非層別ログランク検定、非層別コックス比例ハザードモデル）

副次評価項目

イベント発現までの期間（カプランマイヤー法、層別ログランク検定及び非層別ログランク検定、層別化因子はECOG PS［0〜1及び2］及び細胞遺伝学的リスク［中間及び予後不良］）
イベント発現までの期間のハザード比及び95%信頼区間（層別コックス比例ハザードモデル）
1年生存率（カプランマイヤー法、Greenwoodの分散推定）
部分集団（年齢、性別、人種、ECOG PS、地域、AMLのWHO分類、MDS既往歴、ベースライン時の細胞遺伝学的リスク、白血球数及び骨髄芽球比率）別の解析（カプランマイヤー法、非層別ログランク検定、非層別コックス比例ハザードモデル）
血液学的寛解率（フィッシャーの正確検定でアザシチジン群とCCR群を比較）
寛解持続期間（カプランマイヤー法）
累積再発率（死亡を再発の競合リスクとしたcumulative incidence functionによる推定）

安全性：

安全性解析対象集団（1回以上治療を行い治療開始後に1回以上の安全性評価を行った全ての被験者、支持療法単独群ではランダム化後の安全性評価を1回以上受けた被験者）を対象に、有害事象についてMedDRA（version 16.1）に従って集計する。

IWG（International Working Group）による血液学的寛解の判定基準

	IWG判定基準（2003年版）
完全寛解 Complete remission（CR）	以下の基準を全て満たす・好中球数≧1000/μL^※ ・血小板数≧10×10⁴/μL ・骨髄芽球＜5% ・アウエル小体なし・輸血非依存
血球数の回復が不完全な完全寛解 Morphologic Complete Remission with Incomplete Blood Count Recovery（CRi）	以下の基準以外は完全寛解の基準を満たす・好中球数≧1000/μL^※ ・血小板数≧10×10⁴/μL
細胞遺伝学的完全寛解 Cytogenetic Complete Remission（CRc）	CRの基準を満たし、細胞遺伝学的異常が正常化
部分寛解 Partial remission（PR）	以下の基準を全て満たす・好中球数≧1000/μL ・血小板数≧10×10⁴/μL ・骨髄芽球が＞50%減少し、5〜25% ベースラインの骨髄芽球が≧50%の場合、骨髄芽球が5〜25% ベースラインの骨髄芽球が＜50%の場合、骨髄芽球がベースラインの50%以下に減少し、＞5% ただし、骨髄芽球≦5%であるが、アウエル小体がある場合も部分寛解と定義する^※
再発 Relapse after CR or Cri	CR又はCRi到達後、以下のいずれかを満たし、他に該当するケース（地固め療法後の骨髄再生等）がない場合^※ ・末梢血芽球＞5% ・骨髄芽球＞15%
治療不成功 Treatment Failure（TF）	第1サイクル中あるいは最終投与から28日以内（第2サイクル開始前）の死亡
増悪 Progressive Disease^※（PD）	以下のいずれかを満たす・ベースラインの骨髄芽球≦70%：1ヵ月以上離れた2時点において、骨髄芽球がベースラインの＞50%増加の状態で持続・ベースラインの骨髄芽球＞70%：1ヵ月以上離れた2時点において、骨髄芽球が＞70%の状態で持続・末梢血芽球がベースラインの2倍以上の状態で少なくとも7日以上持続し、最終的な末梢血芽球数が＞10×10⁹/L 増悪の判断日は、最初にベースラインから＞50%の骨髄芽球増加が認められた日、骨髄芽球＞70%の患者で＞70%の持続が確認された日又はベースラインの2倍の末梢血芽球数となった日とする。

※：IWG response criteria 2003から改変

対照薬（シタラビン、アントラサイクリン）の国内で承認された効能又は効果、用法及び用量

シタラビン

効能又は効果（血液がん関連）: 急性白血病（赤白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化例を含む）

用法及び用量

（1）寛解導入

急性白血病の寛解導入には、シタラビンとして通常1日小児0.6〜2.3mg/kg、成人0.8〜1.6mg/kgを250〜500mLの5％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して、点滴で静脈内投与するか、又は20mLの20％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して、ワンショットで静脈内投与する。通常2〜3週間連続投与を行う。
（2）維持療法

寛解が得られた場合は、維持療法として上記用量を1週1回そのまま皮下、筋肉内投与するか、あるいは上記用法に従い静脈内投与する。
（3）シタラビン少量療法

通常、成人にはシタラビンとして以下の用量を10〜14日間皮下又は静脈内投与する。
・1回10〜20mgを1日2回
・1回20mg/m²を1日1回

ダウノルビシン塩酸塩

効能又は効果: 急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）

用法及び用量: 通常、成人はダウノルビシン塩酸塩として1日量体重1kg当たり0.4～1.0mg（力価）を、小児はダウノルビシン塩酸塩として1日量体重1kg当たり1.0mg（力価）を連日あるいは隔日に3～5回静脈内又は点滴静注し、約1週間の観察期間をおき、投与を反復する。
使用に際しては、1バイアル20mg（力価）に10mLの日局生理食塩液を加え軽く振盪して完全に溶かしてから静脈内注射する。

イダルビシン塩酸塩

効能又は効果: 急性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）

用法及び用量: 1バイアル5mg（力価）に5mLの日局注射用水を加え溶解する。
通常、成人にはイダルビシン塩酸塩として12mg（力価）/m²（体表面積）を1日1回、3日間連日静脈内投与する。骨髄機能が回復するまで休薬し、投与を繰り返す。

有効性

アザシチジン75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）、中央値で6サイクル（範囲1〜28）投与した。

生存期間（主要評価項目）、1年生存率（副次評価項目）: 生存期間（中央値）はアザシチジン群10.4ヵ月（95%信頼区間：8.0〜12.7）、通常治療群6.5ヵ月（95%信頼区間：5.0〜8.6）であり、アザシチジン群において3.8ヵ月延長したが、通常治療群と比較して死亡リスクの低下に統計学的な有意差は認められなかった（ハザード比=0.85、95%信頼区間：0.69〜1.03、p=0.1009、層別ログランク検定）。
1年生存率は、アザシチジン群で46.5%（95%信頼区間：40.1〜52.7）、通常治療群で34.3%（95%信頼区間：28.3〜40.3）であった。通常治療（支持療法、少量シタラビン療法、標準化学療法）選択、ECOG PS（0〜1及び2）、細胞遺伝学的リスク（中間及び予後不良）を層別因子とした。

生存期間の部分集団解析: 事前に規定した生存期間に関する部分集団（年齢、性別、人種、ECOG PS、細胞遺伝学的リスク、地域、AMLのWHO分類、白血球数、骨髄芽球比率、MDS既往歴）別の解析結果は下図の通りである。
75歳未満、女性、Caucasian、細胞遺伝学的リスクの予後不良群及びAML-MRCにおいては、通常治療群に比べてアザシチジン群で有意な生存期間の延長が認められた（p＜0.05、非層別ログランク検定）。

部分集団での生存期間のハザード比と95％信頼区間（ITT集団）

予後不良集団における部分集団解析: 特に予後不良な部分集団である細胞遺伝学的リスクの予後不良群、あるいはAML-MRCにおいて高い有効性が確認された。
これらのいずれかの因子を有する予後不良集団（アザシチジン群：128例、通常治療群：129例）を対象に部分集団解析を実施した結果、アザシチジン群の生存期間（中央値）は9.04ヵ月（95％信頼区間：6.71〜12.72）、通常治療群では4.73ヵ月（95％信頼区間：3.75〜6.64）であった（ハザード比＝0.74、95％信頼区間：0.56〜0.97、層別ログランク検定）。

生存期間の感度分析【参考情報】: 次治療開始を打ち切りに追加して生存期間の感度解析を行った結果、アザシチジン群の生存期間（中央値）は12.1ヵ月（95%信頼区間：9.2〜14.2）、通常治療群6.9ヵ月（95%信頼区間：5.1〜9.6）であった（ハザード比=0.76、95%信頼区間：0.60〜0.96）。

血液学的寛解及び寛解持続期間（副次評価項目）

独立効果判定委員会（IRC）判定に基づく寛解（CR＋CRi）率は、アザシチジン群で27.8%（67/241例）、通常治療群で25.1%（62/247例）であった（p=0.5384、フィッシャーの正確検定）。
完全寛解（CR）率は、アザシチジン群で47例（19.5％）、通常治療群で54例（21.9％）であった。

		アザシチジン群（n=241）	通常治療群（n=247）
寛解（CR＋CRi）		67例（27.8％）	62例（25.1％）
	再発	43例（64.2％）	35例（56.5％）
	再発なしの死亡	10例（14.9％）	12例（19.4％）
	打ち切り	14例（20.9％）	15例（24.2％）
寛解持続期間中央値		10.4ヵ月（95%信頼区間：7.2〜15.2）	12.3ヵ月（95%信頼区間：9.0〜17.0）
1年再発率の推定値		52.2％（95%信頼区間：39.0〜63.8）	46.6％（95%信頼区間：33.1〜58.9）

安全性

＜副作用＞

アザシチジン群	n=236
副作用発現	188例（79.7%）
主な副作用（発現率15%以上）
悪心	64例（27.1%）
好中球減少症	47例（19.9%）
血小板減少症	41例（17.4%）

通常治療群				n=235
副作用発現			163例（69.4％）
支持療法群n=40	少量シタラビン療法群n=153		標準化学療法群n=42
0例	124例（81.0%）		39例（92.9%）
	主な副作用（発現率15%以上）
	好中球減少症	35例（22.9％）	悪心	18例（42.9％）
	血小板減少症	34例（22.2％）	発熱性好中球減少症	13例（31.0％）
	悪心	34例（22.2％）	好中球減少症	13例（31.0％）
	発熱性好中球減少症	31例（20.3％）	発熱	10例（23.8％）
	発熱	24例（15.7％）	血小板減少症	9例（21.4％）
			下痢	9例（21.4％）

＜重篤な副作用＞

アザシチジン群		n=236
重篤な副作用発現	87例（36.9%）
3例以上に認められた重篤な副作用
発熱性好中球減少症	26例（11.0％）	好中球減少症	4例（1.7％）
肺炎	19例（8.1％）	血小板減少症	4例（1.7％）
発熱	10例（4.2％）	敗血症	4例（1.7％）
貧血	7例（3.0％）	無力症	3例（1.3％）

通常治療群				n=235
重篤な副作用発現			70例（29.8％）
支持療法群 n=40	少量シタラビン療法群 n=153		標準化学療法群 n=42
0例	56例（36.6%）		14例（33.3%）
	3例以上に認められた重篤な副作用
	発熱性好中球減少症	23例（15.0％）	発熱性好中球減少症	5例（11.9％）
	血小板減少症	9例（5.9％）
	貧血	6例（3.9％）
	発熱	6例（3.9％）
	敗血症	4例（2.6％）

＜投与中止に至った有害事象＞

アザシチジン群			n=236
投与中止に至った有害事象発現	110例（46.6%）
3例以上に認められた投与中止に至った有害事象
急性骨髄性白血病	38例（16.1%）	敗血症性ショック	4例（1.7％）
肺炎	18例（7.7％）	発熱	3例（1.3％）
発熱性好中球減少症	5例（2.1％）	敗血症	3例（1.3％）

通常治療群
投与中止に至った有害事象発現			79例（33.6%）
支持療法群 n=40	少量シタラビン療法群 n=153		標準化学療法群 n=42
0例	68例（44.4%）		11例（26.2%）
	3例以上に認められた投与中止に至った有害事象
	急性骨髄性白血病	28例（18.3%）
	肺炎	9例（5.9％）
	敗血症	5例（3.3％）
	発熱性好中球減少症	3例（2.0％）
	敗血症性ショック	3例（2.0％）