急性骨髄性白血病
臨床成績

目的

• 日本人の65歳以上の急性骨髄性白血病患者を対象に、アザシチジンを皮下投与又は静脈内投与したときの有効性及び安全性を確認する。
• 予後不良集団^※を対象に生存期間に対するアザシチジンの有効性と安全性を通常治療と比較する。

対象

65歳以上で造血幹細胞移植不適応の未治療急性骨髄性白血病患者44例。
ただし、骨髄芽球比率≧30%で、骨髄異形成症候群から移行した二次性急性骨髄性白血病、又は悪性腫瘍に対して使用された白血病誘発性の治療又は薬剤により発症した二次性急性骨髄性白血病患者を含む。

割付

予後不良集団はランダム化に先立ち責任医師が各被験者に最適と考えられる通常治療法（支持療法単独・少量シタラビン療法・標準化学療法）を選択した後、割り付けた各通常治療法ごとにアザシチジン群と通常治療群に1：1にランダム化した。
予後不良集団以外の被験者は、全例にアザシチジンを投与した。

予後不良集団基準間

1）以下のいずれかの基準を満たし、WHO classification of AML 2008においてAML-MRCに分類される患者

• 多血球系に異形成を有するAML（2系統以上で50%以上に異形成）
• 骨髄異形成症候群（MDS）から移行したAML
• MDSに関連した染色体異常を有するAML

複雑核型（3種類以上の染色体異常）
不均衡型変異：
-7/del（7q）、-5、i（17q）/t（17p）、-13/del（13q）、del（11q）、del（12p）/t（12p）、del（9q）、idic（X）（q13）
均衡型変異：
t（11；16）（q23；p13.3）、t（3；21）（q26.2；q22.1）、t（1；3）（p36.3；q21.1）、t（2；11）（p21；q23）、t（5；12）（q33；p12）、t（5；7）（q33；q11.2）、t（5；17）（q33；p13）、t（5；10）（q33；q21）、t（3；5）（q25；q34）

2）以下のいずれかの染色体異常を有し、NCCN Guideline of AML 2017 version 2において、予後不良の細胞遺伝学的異常を有するAMLに分類される患者

• 複雑核型（クローナルな染色体異常を3つ以上認める場合）
• Monosomal karyotype
• -5、5q-、-7、7q-
• 11q23 - non t（9；11）
• inv（3）、t（3；3）
• t（6；9）

用法及び用量と投与期間

アザシチジン：

75mg/m²を1日1回7日間皮下投与又は10分かけて静脈内投与し、3週間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返した。疾患の増悪や治療継続困難な有害事象の発現が認められない限り投与を継続し、最低6サイクルを目標とした。

支持療法：

輸血、抗生物質、栄養補給を適宜実施した。ヒドロキシウレアの一時的な使用は可能とした。

少量シタラビン療法：

20mgを1日2回、10日間皮下投与し、18日間休薬する。これを1サイクルとし、投与を繰り返した。最低4サイクルの投与を目標とした。

標準化学療法：

寛解導入療法：シタラビン100～200mg/m²/日を7日間持続静脈内投与＋アントラサイクリン^※を1日1回3日間静脈内投与。
地固め療法：シタラビン100～200mg/m²/日を3～7日間持続静脈内投与＋アントラサイクリン^※を1日1回2日間静脈内投与。
※本試験で使用されたアントラサイクリン系薬剤と用法及び用量

• ダウノルビシン 45～60mg/m²/日
• イダルビシン 9～12mg/m²/日

なお、寛解導入療法と地固め療法では同じ薬剤を使用することとした。

アザシチジン、少量シタラビン療法、標準化学療法では、必要に応じて支持療法を併用した。

判定基準：

有効性：IWG判定基準（2003年版）による。
安全性：CTCAE version 4.0による。

評価項目

主要評価項目：

生存期間（ランダム化から全ての死亡までの期間）

副次評価項目：

1年生存率、血液学的寛解［完全寛解（CR）＋血球数の回復が不完全な完全寛解（CRi）］率及び寛解の持続期間、細胞遺伝学的完全寛解（CRc）率、無イベント生存期間（EFS）、無再発生存期間（RFS）、輸血回数

安全性評価項目：

有害事象発現率

解析計画

有効性：

有効性の主要解析集団は予後不良集団のFull Analysis Set（FASU）とする。
また、FASUのうち、セントラルレビュー委員の診断で予後不良集団でないことが判明した被験者を除外した集団をmodified FAS（mFAS）と定義し、FASUに対する解析と併せて実施することとした。

主要評価項目

• イベント（死亡）もしくは打ち切りとなった日付を用いて生存期間を算出
• イベント発現までの期間のハザード比及び95%信頼区間を算出（コックス比例ハザードモデル）
• カプランマイヤー法を用いて生存曲線を推定し、OS中央値とその95%信頼区間を算出しログランク検定を行う。
• 感度分析（後治療［移植、AMLに対する抗腫瘍薬］が実施された場合、各後治療開始日を打ち切り日として生存期間を算出）

副次評価項目

• 1年生存率（カプランマイヤー法を用いて1年生存率とその95%信頼区間を推定）
• EFS（ランダム化された日付［ランダム化されない場合は登録された日付］を基準とし、イベント［死亡、治療不成功（TF）、増悪（PD）、CR又はCRi後の再発］もしくは打ち切り（治験終了、データカットオフ、同意撤回、追跡不能）となった日付を用いて、生存期間を算出した。
• RFS（CR又はCRiに初めて到達した日を基準とし、イベント［死亡、CR又はCRi後の再発］もしくは打ち切り［治験終了、データカットオフ、同意撤回、追跡不能］となった日付を用いて、生存期間を算出）
• 血液学的寛解評価（IWG 2003判定基準［一部改変］に従い、判定を行い、試験期間中の最良寛解評価の結果を投与群別に各カテゴリーの被験者数及び割合（%）を算出）
• 寛解の持続期間（CR又はCRiに初めて到達した日を基準とし、イベント［CR又はCRi後の再発］もしくは打ち切り［死亡、治験終了、データカットオフ、同意撤回、追跡不能］となった日付を用いて、生存期間を算出）
• 輸血回数（輸血回数、輸血単位数の記述統計量を投与群別に表示。赤血球と血小板に関して輸血依存・非依存を判定し、ベースライン時点と治療期時点のシフトテーブルを作成）

安全性：

安全性解析対象集団（1回以上治療を行い治療開始後に1回以上の安全性評価を行った全ての被験者、支持療法単独群ではランダム化後の安全性評価を1回以上受けた被験者）を対象に、有害事象についてMedDRA（version 20.1）に従って集計する。

IWG（International Working Group）による血液学的寛解の判定基準

＊1：評価前1週間において赤血球及び血小板の輸血なし
＊2：PD開始日は最初にベースラインから＞50%の骨髄芽球比率増加が認められた日、骨髄芽球比率が＞70%の患者で＞70%の持続が確認された日、ベースラインの2倍の末梢血芽球絶対数となった日と定義する。

対照薬（シタラビン、アントラサイクリン）の国内で承認された効能又は効果、用法及び用量

シタラビン

効能又は効果（血液がん関連）

急性白血病（赤白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化例を含む）

用法及び用量

1. （1）寛解導入

   急性白血病の寛解導入には、シタラビンとして通常1日小児0.6～2.3mg/kg、成人0.8～1.6mg/kgを250～500mLの5％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して、点滴で静脈内投与するか、又は20mLの20％ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して、ワンショットで静脈内投与する。通常2～3週間連続投与を行う。

2. （2）維持療法

   寛解が得られた場合は、維持療法として上記用量を1週1回そのまま皮下、筋肉内投与するか、あるいは上記用法に従い静脈内投与する。

3. （3）シタラビン少量療法

   通常、成人にはシタラビンとして以下の用量を10～14日間皮下又は静脈内投与する。
   ・1回10～20mgを1日2回
   ・1回20mg/m²を1日1回

ダウノルビシン塩酸塩

効能又は効果

急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）

用法及び用量

通常、成人はダウノルビシン塩酸塩として1日量体重1kg当たり0.4～1.0mg（力価）を、小児はダウノルビシン塩酸塩として1日量体重1kg当たり1.0mg（力価）を連日あるいは隔日に3～5回静脈内又は点滴静注し、約1週間の観察期間をおき、投与を反復する。
使用に際しては、1バイアル20mg（力価）に10mLの日局生理食塩液を加え軽く振盪して完全に溶かしてから静脈内注射する。

イダルビシン塩酸塩

効能又は効果

急性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）

用法及び用量

1バイアル5mg（力価）に5mLの日局注射用水を加え溶解する。
通常、成人にはイダルビシン塩酸塩として12mg（力価）/m²（体表面積）を1日1回、3日間連日静脈内投与する。骨髄機能が回復するまで休薬し、投与を繰り返す。

有効性の主要解析集団（FASU）において、アザシチジン（75mg/m²を1日1回7日間、28日毎投与）の投与サイクル数中央値は2サイクル（範囲1～17）であった。

予後不良集団における生存期間（主要評価項目）、1年生存率（副次評価項目）

FASUにおける生存期間（中央値）はアザシチジン群9.6ヵ月（95%信頼区間：4.93～18.74）、通常治療群8.8ヵ月（95%信頼区間：1.25～算出不可）であった（ハザード比=1.04、95%信頼区間：0.43～2.56、p=0.925、ログランク検定）。
1年生存率は、アザシチジン群で49.0%（95%信頼区間：21.61～71.71）、通常治療群で50.0%（95%信頼区間：22.86～72.21）であった。

mFAS^＊における生存期間（中央値）はアザシチジン群9.6ヵ月（95%信頼区間：4.93～18.74）、通常治療群5.3ヵ月（95%信頼区間：0.79～14.50）であった（ハザード比=0.82、95%信頼区間：0.33～2.03、p=0.664、ログランク検定）。
1年生存率は、アザシチジン群で49.0%（95%信頼区間：21.61～71.71）、通常治療群で41.7%（95%信頼区間：15.25～66.53）であった。

また、予後不良集団以外を含むアザシチジン投与例全体における生存期間（中央値）は、12.4ヵ月であった。

予後不良集団における血液学的寛解（副次評価項目）

FASUにおいて、寛解（CR＋CRi）率はアザシチジン群で0%、通常治療群で7.1%（1/14例）であった。

血液学的寛解率（FASU）

＜副作用＞

＜重篤な副作用＞

＜投与中止に至った有害事象＞

アザシチジン投与例全体において、死亡に至った有害事象は30例中2例（6.7%。予後不良集団で肺浸潤1例、予後不良集団以外で脳梗塞1例）報告されたが、いずれもアザシチジンとの因果関係は否定された。