薬物動態

血漿中濃度

1.日本人骨髄異形成症候群患者（国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験）^9,10）

9）Uchida T, Cancer Sci,102, pp1680-1686, 2011
10）日本新薬株式会社　社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験（NS17-P1/2試験）承認時評価資料

日本人骨髄異形成症候群患者（9名）にアザシチジン75mg/m²を1日1回7日間（28日毎）皮下投与又は10分かけて点滴静注し、1サイクルと2サイクルの投与経路をクロスオーバーして、各サイクル１日目の血漿中未変化体濃度を測定し、薬物動態パラメータを求めた。
皮下投与のC_max（t_max）は1,120±210ng/mL（0.361±0.253時間）であり、点滴静注では4,170±1,850ng/mL（0.158±0.028時間）であった。また、皮下投与のt_1/2,βは1.05±0.61時間であり、点滴静注では0.441±0.041時間であった。皮下投与後を点滴静注後と比較するとC_maxは約1/3に、t_1/2,βは約2倍となった。AUC_0-∞は皮下投与及び点滴静注でそれぞれ1,180±250ng･h/mL及び1,440±520ng･h/mLであった。AUC_0-∞の比較により算出した皮下投与時のバイオアベイラビリティ（BA）は91.1%であった。

アザシチジンを75mg/m2皮下投与又は点滴静注（10分間）した後の血漿中アザシチジン濃度推移

皮下投与又は点滴静注（10分間）後の薬物動態パラメータ（薬物動態解析対象集団）

	N	Dose （mg/m²）	平均値±標準偏差
	N	Dose （mg/m²）	C_max （ng/mL）	t_max （h）	AUC_0-∞ （ng･h/mL）	t_1/2,β （h）	BA （％）
皮下投与	9	75	1,120±210	0.361±0.253	1,180±250	1.05±0.61	91.1^a （80.7〜103）
点滴静注（10分間）	9	75	4,170±1,850	0.158±0.028	1,440±520	0.441±0.041	－

平均値±標準偏差
a）幾何平均、括弧内は90%信頼区間（Ｎ=8）

2.外国人骨髄異形成症候群患者（外国人データ）^33,34）

33）Marcucci G, J Clin Pharmacol, 45, pp597-602, 2005
34）日本新薬株式会社　社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する海外臨床第Ⅰ相試験（AZA-002試験）

外国人骨髄異形成症候群患者（6名）にアザシチジン75mg/m²を1日1回3日間皮下投与又は投与後の生理食塩液による洗浄を含め11分かけて点滴静注した。1サイクルと2サイクルの投与経路をクロスオーバーして（休薬期間：7〜28日間）、血漿中未変化体濃度を測定し、薬物動態パラメータを求めた。
皮下投与のC_maxは750.0±403.3ng/mLであり、点滴静注では2,750.0±1,069.0ng/mLであった。AUC_0-∞は皮下投与及び点滴静注でそれぞれ960.5±458.1ng･h/mL及び1,044.3±285.7ng･h/mLであった。AUC_0-∞の比較により算出した皮下投与時のバイオアベイラビリティ（BA）は88.6%であった。また、皮下投与のt_1/2は0.69±0.14時間であり、点滴静注では0.36±0.02時間であった。

皮下投与又は点滴静注後の薬物動態パラメータ

	N	Dose （mg/m²）	平均値±標準偏差
	N	Dose （mg/m²）	C_max （ng/mL）	AUC_0-∞ （ng･h/mL）	t_1/2 （h）	BA （％）
皮下投与	6	75	750.0±403.3	960.5±458.1	0.69±0.14	88.6^a （70.2〜111.9）
点滴静注（10分間）	6	75	2,750.0±1,069.0	1,044.3±285.7	0.36±0.02	－

平均値±標準偏差
a）幾何平均、括弧内は90%信頼区間（Ｎ=6）

皮下投与、点滴静注ともに、未変化体の平均血漿中濃度推移は、海外試験と国内試験で類似していた。また、海外試験と国内試験の薬物動態パラメータを、採血時間等の条件を調整して比較した。その結果、皮下投与、点滴静注ともに、日本人と外国人のC_max、AUC_0-∞に大きな差は認められなかった。

3.腎機能障害患者（外国人データ）

重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが30mL/分未満）にアザシチジン75mg/m²を1日1回5日間皮下投与したときの1日目と5日目のC_max及びAUC_0-∞は、腎機能正常患者（クレアチニンクリアランスが80mL/分以上）と比べて1日目はそれぞれ1.4倍及び1.7倍、5日目は1.1倍及び1.4倍であった。^24）

健常人及び重度腎機能障害患者における皮下投与後の薬物動態パラメータ

	N	Dose （mg/m²）	平均値［相対標準偏差］
			C_max（ng/mL）		AUC_0-∞（ng･h/mL）		t_1/2（ h）
			1日目	5日目	1日目	5日目	1日目	5日目
健常人^a	6	75	746 ［57.9］	633 ［45.8］	946 ［39.0］	857 ［9.94］	1.2 ［102.6］	1.0 ［77.0］
重度腎機能障害患者^b	6	75	1,057［93.0］	668［91.6］	1,574［63.5］	1,211［49.1］	1.0［43.9］	1.2［53.9］

平均値［相対標準偏差］
a）クレアチニンクリアランス≧80mL/分、b）クレアチニンクリアランス＜30mL/分

24）Laille E, Pharmacotherapy, 34, pp440-451, 2014

吸収（国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験及び外国人データ）^{9,10,33,34）}

9）Uchida T, Cancer Sci,102, pp1680-1686, 2011
10）日本新薬株式会社　社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する国内臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験（NS17-P1/2試験）承認時評価資料
33）Marcucci G, J Clin Pharmacol, 45, pp597-602, 2005
34）日本新薬株式会社　社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する海外臨床第Ⅰ相試験（AZA-002試験）

日本人骨髄異形成症候群患者と外国人骨髄異形成症候群患者において、皮下投与と点滴静注の体内動態から、本剤皮下投与時のバイオアベイラビリティ（BA）を求めた。その結果、日本人の皮下投与時のBAは91.1%、外国人では88.6%であり、日本人と外国人の本剤皮下投与時のBAに大きな差は認められなかった。

分布（外国人データ、in vitro）

外国人骨髄異形成症候群患者において、点滴静注後の本剤の平均分布容積は76±26L（0.99±0.34L/kg）であった^33,34）。
本剤の血清中タンパク結合率を測定するために、ヒト血清を用いて［¹⁴C］-アザシチジンのin vitroタンパク結合率を限外濾過法で測定したところ、ヒト血清タンパク結合率は0.1、1及び10μｇ/mＬの濃度で7.42～8.79％であり、濃度依存性は認められなかった^35）。

33）Marcucci G, J Clin Pharmacol, 45, pp597-602, 2005
34）日本新薬株式会社　社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する海外臨床第Ⅰ相試験（AZA-002試験）
35）日本新薬株式会社　社内資料：アザシチジンのin vitroヒト血清タンパク質結合率

代謝（in vitro）

ヒトに投与した際のアザシチジンの代謝は検討されていない。
アザシチジンは加水分解と脱アミノ反応による代謝経路が考えられている。ヒト肝Ｓ９画分においては、加水分解物であるN-ホルミルグアニルリボシルウレア（RGU-CHO）及びグアニルリボシルウレア（RGU）、並びにその脱アミノ体であるホルミルリボフラノシルビウレット及びリボフラノシルビウレットの生成が確認された^36）。

また、脱アミノ反応では、主にシチジンデアミナーゼの触媒により、アザシチジンからアザウリジンへ代謝される^37）。

アザシチジンの加水分解経路 — 36）Beisler JA, J Med Chem, 21, pp204-208, 1978

アザシチジンの脱アミノ化経路 — 37）Chabner BA, Biochem Pharmacol, 22, pp2763-2765, 1973

排泄（外国人データ）

本剤及びその代謝物は主に尿中に排泄されると考えられている。外国人癌患者に¹⁴C-アザシチジンを皮下投与及び点滴静注した場合、投与後48時間までの放射能の尿中排泄率はそれぞれ50%及び85%であり、糞中排泄率は1%未満であった^38,39）。
外国人骨髄異形成症候群患者において、皮下投与後の見かけのクリアランスは167±49L/h、点滴静注後の全身クリアランスは147±47L/hであった^34）。

34）日本新薬株式会社　社内資料：アザシチジンの骨髄異形成症候群に対する海外臨床第Ⅰ相試験（AZA-002試験）
38）Troetel WM, Cancer Chemother Rep, 56, pp405-411, 1972
39）Israili ZH, Cancef Res, 36, pp1453-1461, 1976

薬物動態学的相互作用（in vitro）

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro酵素阻害実験から、アザシチジンはヒトチトクロームP450の主要なアイソザイムであるCYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、及びCYP3A4を阻害しなかったが、100μmol/ＬでCYP1A2及びCYP2E1をそれぞれ19.4％及び27.1％阻害した^40）。同様に、ヒト初代培養肝細胞を用いたin vitro酵素誘導実験から、CYP1A2、CYP2C19、及びCYP3A4/5を誘導しなかった^40）。
ヒトＰ-糖タンパク質（Ｐ-gp）を発現させたLLC-PK1細胞を用いて、アザシチジンの膜透過性及びP-gpが関与する相互作用を検討した。アザシチジンはP-gpの基質ではないことが確認できた^41）。またP-gpの基質であるジゴキシンの膜透過性に影響を与えなかったことにより、P-gpを阻害することはないと考えられた。