薬物動態

血漿中濃度³⁾

3）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：
日本人DMD患者を対象とした国内第Ⅰ/II相試験

日本人デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者16例に、ビルトラルセン40及び80 mg/kg（各8例）を週1回、1時間かけて静脈内投与したときのビルトラルセンの血漿中濃度推移と薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
また、初回投与時と24週投与時で、いずれの薬物動態パラメータにも有意な差は認められなかった。

DMD患者にビルトラルセンを週1回、1時間かけて静脈内投与したときの血漿中濃度推移

DMD患者にビルトラルセンを週1回、1時間かけて静脈内投与したときの血漿中薬物動態パラメータ

		C_max（μg/mL）	t_max（hr）	AUC_0-∞（μg・hr/mL）	t_1/2（hr）
40 mg/kg	初回投与時	147±34.5	0.75［0.50〜1.00］	235±60.1	2.43±0.527
40 mg/kg	24週投与時	165±79	1.00［0.50〜1.00］	241±93.2	2.00±0.700
80 mg/kg	初回投与時	321±74.8	1.00［0.50〜1.00］	491±125	2.49±0.163
80 mg/kg	24週投与時	329±91	1.00［0.50〜1.00］	508±111	2.45±0.0799

データ表記方法：平均値±標準偏差（n=8）、t_maxは中央値［範囲］

［用法及び用量］

通常、ビルトラルセンとして80 mg/kgを週1回、1時間かけて静脈内投与する。

分布（in vitro、ヒト、マウス、サル）

（1）タンパク結合及び血球移行性（in vitro）⁵⁾

¹⁴C-ビルトラルセン（1000及び10000 ng/mL）のヒト血清タンパク結合率は39.4～40.3%であった。
¹⁴C-ビルトラルセン（1000及び10000 ng/mL）のヒト血球移行率は2.1～3.5%であった。

5）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：
血清タンパク結合に関する検討
（2）分布容積（ヒト）⁶⁾

日本人DMD患者にビルトラルセン80 mg/kgを静脈内投与した際のVd_ssは223〜234 mL/kgであった。

6）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：
分布容積に関する検討
（3）組織分布（マウス、サル）⁷⁾

7）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：
組織分布に関する検討
1. 1）マウスにおける検討
  
  筋ジストロフィーモデルマウスであるmdxマウス及びその野生型マウスに¹⁴C-ビルトラルセンを20 mg/kgの用量で単回静脈内投与した後の放射能は、脳、脊髄、眼球及び精嚢を除く多くの組織に速やかに分布し、腎臓に最も高濃度で分布した。脳及び脊髄の放射能濃度は低いことから、ビルトラルセンは血液脳関門をほとんど通過しないと考えられた。血漿中及び血液中放射能濃度は速やかに低下したが、大部分の組織では放射能の消失は遅かった。mdxマウスの方が野生型マウスと比較して筋組織中放射能濃度は高く、筋細胞膜が脆弱となっているmdxマウスにおいて筋細胞への移行性が高くなっていると考えられた。
2. 2）カニクイザルにおける検討
  
  カニクイザルに¹⁴C-ビルトラルセンを20 mg/kgの用量で単回静脈内投与した後の放射能は、大脳、小脳、脊髄及び眼球を除く多くの組織に速やかに分布し、腎臓に最も高濃度で分布した。大脳及び小脳の放射能濃度は低いことから、ビルトラルセンは血液脳関門をほとんど通過しないと考えられた。血漿中及び血液中放射能濃度は速やかに低下したが、大部分の組織では放射能の消失は遅かった。
  カニクイザルに¹⁴C-ビルトラルセンを20 mg/kgの用量で8週間反復静脈内投与（週1回の反復投与）した後の放射能は、単回投与時と同様に分布し、週1回の反復投与による蓄積性はないと考えられた。

代謝（in vitro）⁸⁾

8）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：
代謝に関する検討

¹⁴C-ビルトラルセンは、ヒトの血清、肝臓由来試料（ミクロソーム及びS9）、deoxyribonuclease I（DNase I）及びphosphodiesterase 1（PDE 1）による代謝を受けなかった。

排泄³⁾

3）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：
日本人DMD患者を対象とした国内第Ⅰ/II相試験

日本人DMD患者8例にビルトラルセン80 mg/kgを1時間かけて静脈内投与したとき、投与後24時間までに尿中へ未変化体として92.0～93.1%が排泄された。

薬物相互作用（in vitro）^9-11)

9）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：CYP阻害作用に関する検討
10）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：UGT阻害作用に関する検討
11）日本新薬株式会社社内資料（承認時評価資料）：薬物トランスポーター阻害作用に関する検討

ビルトラルセンはヒトCYP3A4及びUGT1A1に対して弱い阻害作用を示した（Ki値はそれぞれ1.09及び0.642 mmol/L）。また、ビルトラルセンはヒトOATP1B1、OATP1B3、OAT3及びBCRPに対して弱い阻害作用を示した（IC₅₀値はそれぞれ0.485、0.448、0.176及び1.97 mmol/L）。
臨床試験における血漿中濃度との比較から、ビルトラルセンは臨床用量においてこれらの分子種の阻害に基づく薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた。

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