海外第Ⅲ相試験（CLTR0310-301試験）（海外データ）
（多施設共同、非盲検、ランダム化試験）^1-3）

目的

60～75歳の未治療の高リスクAML患者を対象に、初回治療としてシタラビン及びダウノルビシンの併用療法（7+3療法）に対するビキセオスの有効性及び安全性を検討する。

対象

60～75歳の未治療の高リスクAML患者^＊のうち、以下のいずれかに該当する患者309例
＜選択基準＞

t-AML：AMLに関係しない疾患の治療として、過去に細胞傷害性治療又は放射線治療歴があるAML

_MDSAML：骨髄所見で骨髄異形成症候群（MDS）の既往歴があるAML

_CMMLAML：骨髄所見で慢性骨髄単球性白血病（CMML）の既往歴があるAML

_{de novo}AML：MDSに関連する細胞遺伝学的異常を有する未治療AML

• 有効性解析対象［ITT集団］　309例（ビキセオス群153例、7+3療法群156例）
• ITT-HSCT解析対象［ランダム化された患者のうち、HSCTを実施した患者］　91例（ビキセオス群52例、7+3療法群39例）
• 安全性解析対象　304例（ビキセオス群153例、7+3療法群151例）

1. ＊ WHO分類（2008年版）に基づきAMLと診断された患者

方法

患者をビキセオス群と7+3療法群に1：1にランダムに割り付けた（割付因子：年齢、AMLのタイプ）。
両群ともに寛解導入療法第1サイクル後に、寛解評価、忍容性に応じて次治療を選択した。寛解導入療法第2サイクルを実施する場合は、第1サイクル開始から35日目までに開始することとした。
地固め療法は寛解導入療法により完全寛解（CR）又は血球数の回復が不完全なCR（CRi）に到達した患者に実施された。第1サイクルは寛解導入療法最終サイクルの36～75日目まで、第2サイクルは第1サイクル後36～56日目までに開始することとした。

• ビキセオス群
  ＜寛解導入療法＞

  第1サイクルとして、ビキセオス100ユニット（シタラビン100mg及びダウノルビシン44mg）/m²を1、3、5日目に90分かけて点滴静注する。
  第2サイクルを実施する場合は、ビキセオス100ユニット/m²を1、3日目に90分かけて点滴静注する。

  ＜地固め療法＞

  第1サイクルとして、ビキセオス65ユニット（シタラビン65mg及びダウノルビシン29mg）/m²を1、3日目に90分かけて点滴静注する（最大2サイクル）。

• 7+3療法群
  ＜寛解導入療法＞

  第1サイクルとして、シタラビン100mg/m²を1～7日目まで持続点滴静注、ダウノルビシン60mg/m²を1～3日目に15分かけて静脈内投与する。
  第2サイクルとして、シタラビン100mg/m²を1～5日目まで持続点滴静注、ダウノルビシン60mg/m²を1、2日目に15分かけて静脈内投与する。

  ＜地固め療法＞

  第1サイクルとして、シタラビン100mg/m²を1～5日目まで持続点滴静注、ダウノルビシン60mg/m²を1、2日目に15分かけて静脈内投与する（最大2サイクル）。

【各サイクルの実施基準】

※1 寛解導入療法第2サイクル

寛解導入療法第1サイクルの14日目に骨髄検査を実施し、骨髄芽球が観察期と比較して＞50%減少し、安全性に問題がない場合、第2サイクルの実施を推奨した。
なお、骨髄無形成（骨髄芽球＜5%）の患者及び骨髄評価に疑義がある患者では、第2サイクルの実施は推奨しなかった。

※2 地固め療法第1サイクル

寛解導入療法によりCR又はCRiに到達した患者のうち、ECOG PSが0～2、好中球絶対数（ANC）＞500/μLかつ血小板数＞50,000/μL、左室駆出率（LVEF）≧50%を満たす場合

※3 地固め療法第2サイクル

ECOG PSが0～2、ANC＞500/μLかつ血小板数＞50,000/μLを満たす場合

評価項目

• 主要評価項目：全生存期間（OS）［検証的な解析項目］
• 副次評価項目：寛解率及び最良寛解率^＊、寛解持続期間、造血幹細胞移植（HSCT）実施率 等
• 探索的評価項目：HSCT実施日を起点としたOS 等
• その他の評価項目：好中球数及び血小板数回復までの期間 等
• 安全性：有害事象 等

1. ＊ European LeukemiaNet基準（Response criteria in AML According to European LeukemiaNet 2010）^4）に基づいて評価した。

解析計画

7+3療法のOS中央値を0.526年と仮定すると、236例のイベント数が必要となる。ハザード比を0.635と推定すると、有意水準0.025とした場合の検出力は93.7%となる。主要評価項目の評価可能例数として270例以上を目標として計画し、評価不能又は同意撤回例を10%以下と想定し、目標症例数を300例と設定した。

＜主要評価項目＞

OSの解析は死亡例が236例に達した段階及び追跡期間5年終了時に実施した。Kaplan-Meier法を用いて各治療群の全生存率を推定し、層別Log-rank検定を用いてビキセオス群と7+3療法群を比較した（層別因子：年齢、AMLのタイプ）。また、ハザード比［95%信頼区間（CI）］は、年齢及びAMLのタイプで層別化し、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。

＜副次評価項目＞

寛解率は寛解導入療法終了時点のCR又はCR+CRiの割合とし、Mantel-Haenszel検定を用いてビキセオス群と7+3療法群を比較した。寛解導入療法をCRi判定で完了し、地固め療法の実施中又は完了後にCRの基準を全て満たした場合に、CRに上方修正することとした。

治療後の最良寛解率は治療期を通して最も良好な寛解評価（CR又はCR+CRi）の割合とした。通常、寛解導入療法後の寛解評価は、CR又は無効の全ての基準を満たした最初の日をもって判定した。寛解評価は施設ごとに行われ、寛解後治療やHSCTへの移行判断は、施設内の基準に従い実施した。また、独立評価委員が骨髄検査データや末梢血の好中球数や血小板数の回復、輸血状況を基に判定結果を評価した。

寛解持続期間はCR又はCRiに到達した患者を評価対象とし、CR又はCRi到達日から再発又は理由を問わない死亡日までとした。層別Log-rank検定を用いてビキセオス群と7+3療法群を比較した。また、ハザード比［95%CI］は、年齢及びAMLのタイプで層別化し、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。

HSCT実施率は寛解導入療法後にHSCTに移行した患者数及びその割合を集計した。Mantel-Haenszel検定を用いてビキセオス群と7+3療法群を比較した。

＜探索的評価項目＞

ITT-HSCT解析対象を用いて、主要評価項目解析のデータカットオフ時点でHSCTを受けた患者におけるビキセオスの効果を7+3療法群とレトロスペクティブ解析により比較した。HSCT実施日を起点としたOSは、Kaplan-Meier法を用いて推定し、中央値とその95%CIを示した。

＜その他の評価項目＞

好中球数及び血小板数回復までの期間は、Kaplan-Meier法を用いて推定し、中央値とQ1（25パーセンタイル値）、Q3（75パーセンタイル値）を示した。

	ビキセオス群 （n=153）	7+3療法群 （n=156）
年齢（歳）
平均値（標準偏差）	67.8（4.19）	67.7（4.10）
中央値（最小値, 最大値）	68.0（60, 75）	68.0（60, 75）
性別、n（%）
男性	94（61%）	96（62%）
女性	59（39%）	60（38%）
人種、n（%）
インディアン又はアラスカ先住民	1（0.7%）	0
アジア人	6（3.9%）	2（1.3%）
黒人又はアフリカ系アメリカ人	7（4.6%）	6（3.8%）
白人	128（84%）	139（89%）
その他	11（7.2%）	8（5.1%）
複数人種	0	1（0.6%）
身長、中央値（cm）	170.2	170.2
体重、中央値（kg）	82.0	82.7
体表面積、中央値（m2）	2.0	2.0
ECOG PS、n（%）
0	37（24%）	45（29%）
1	101（66%）	89（57%）
2	15（9.8%）	22（14%）
3	0	0
4	0	0
髄外性白血病あり、n（%）	5（3.3%）	5（3.2%）
AMLのタイプ、n（%）
t-AML	30（20%）	33（21%）
MDSAML、低メチル化剤投与歴あり	50（33%）	55（35%）
MDSAML、低メチル化剤投与歴なし	21（14%）	19（12%）
de novoAML	41（27%）	37（24%）
CMMLAML	11（7.2%）	12（7.7%）
遺伝子変異、n（%）
FLT3	22（14.4%）	21（13.5%）
NPM1	13（8.5%）	12（7.7%）
CEBPA	12（7.8%）	5（3.2%）

OS［ITT集団］ 〈主要評価項目〉［検証的な解析項目］

OS中央値はビキセオス群で9.56ヵ月、7+3療法群で5.95ヵ月、層別^＊ハザード比は0.69［95%CI：0.52-0.90］で、OSにおいて7+3療法群に対するビキセオス群の有意な延長が認められた（片側p=0.003、層別^＊Log-rank検定）。

	ビキセオス群 （n=153）	7+3療法群 （n=156）
生存例数、n（%）	49（32.0%）	24（15.4%）
OS中央値、ヵ月 ［95%CI］	9.56 ［6.60-11.86］	5.95 ［4.99-7.75］
層別＊ハザード比 ［95%CI］	0.69 ［0.52-0.90］
p値 （層別＊Log-rank検定）	0.003

1. ＊ 層別因子：年齢、AMLのタイプ

追跡期間5年終了までのOS中央値は、ビキセオス群で9.33ヵ月、7+3療法群で5.95ヵ月、層別^＊ハザード比は0.70［95%CI：0.55-0.91］であり、ビキセオス群の方が7+3療法群よりもOSの延長が認められた。
なお、追跡期間中央値はビキセオス群で60.91ヵ月、7+3療法群で59.89ヵ月であった。

	ビキセオス群 （n=153）	7+3療法群 （n=156）
生存例数、n（%）	29（19.0%）	11（7.1%）
OS中央値、ヵ月 ［95%CI］	9.33 ［6.37-11.86］	5.95 ［4.99-7.75］
層別＊ハザード比 ［95%CI］	0.70 ［0.55-0.91］

1. ＊ 層別因子：年齢、AMLのタイプ

寛解率及び最良寛解率［ITT集団］ 〈副次評価項目〉

寛解導入療法後の寛解率（CR＋CRi）は、ビキセオス群で47.7%、7+3療法群で33.3%であった（名目上のp値：片側p=0.008、Mantel-Haenszel検定）。また、CRは、ビキセオス群で37.3%、7+3療法群で25.6%であった（名目上のp値：片側p=0.020、Mantel-Haenszel検定）。
最良寛解率は、寛解導入療法終了時点の寛解率と一致していた（寛解導入療法をCRi判定で完了した患者が地固め療法の実施中又は完了後にCRの基準を全て満たした場合は、治療効果をCRに上方修正することとしていたが、治療効果判定がCRiからCRに上方修正された患者はいなかった）。

	ビキセオス群 （n=153）	7+3療法群 （n=156）	オッズ比 ［95%CI］ 名目上のp値
CR+CRi	73（47.7%）	52（33.3%）	1.77 ［1.11-2.81］ 片側p=0.008
CR	57（37.3%）	40（25.6%）	1.69 ［1.03-2.78］ 片側p=0.020
CRi	16（10.5%）	12（ 7.7%）	−
無効	80（52.3%）	104（66.7%）	−

層別因子：年齢、AMLのタイプ

Mantel-Haenszel検定

寛解持続期間［ITT集団］ 〈副次評価項目〉

CR+CRi例の寛解持続期間中央値は、ビキセオス群で6.93ヵ月、7+3療法群で6.11ヵ月、層別^＊ハザード比は0.77［95%CI：0.47-1.26］であった（名目上のp値：片側p=0.147、層別^＊Log-rank検定）。

1. ＊ 層別因子：年齢、AMLのタイプ

造血幹細胞移植（HSCT）実施率［ITT集団］ 〈副次評価項目〉

主要評価解析データカットオフまでにHSCTを実施した患者は、ビキセオス群で52例（34.0%）、7+3療法群で39例（25.0%）であった（名目上のp値：片側p=0.049、Mantel-Haenszel検定）。

層別因子：年齢、AMLのタイプ

HSCT実施日を起点としたOS［ITT-HSCT解析対象］ 〈探索的評価項目〉

HSCT実施時点を起点としたOS中央値は、ビキセオス群で未到達、7+3療法群で10.25ヵ月、ハザード比は0.46［95%CI：0.24-0.89］であった。また、追跡期間終了までにおけるHSCT実施時点を起点としたOS中央値は、ビキセオス群で未到達、7+3療法群で10.25ヵ月、ハザード比は0.51［95%CI：0.28-0.90］であった。

ビキセオス群において、主要評価解析データカットオフ日以降にHSCTを実施した患者1例を含む

好中球数及び血小板数回復までの期間［ITT集団］ 〈その他の評価項目〉

CR到達例のうち、寛解導入療法第1サイクルのみを受けた患者における寛解導入療法開始から好中球数回復（≧1,000/μL）までの期間中央値は、ビキセオス群で37日、7+3療法群で29日であり、血小板数回復（≧100,000/μL）までの期間中央値は、ビキセオス群で40日、7+3療法群で30日であった。
また、CR到達例のうち、寛解導入療法第2サイクルまで受けた患者における好中球数回復（≧1,000/μL）までの期間中央値は、ビキセオス群で34.5日、7+3療法群で28日であり、血小板数回復（≧100,000/μL）までの期間中央値は、ビキセオス群で35.5日、7+3療法群で28.5日であった。

	ビキセオス群		7+3療法群
	n/N	中央値（日） ［Q1, Q3］	n/N	中央値（日） ［Q1, Q3］
ITT集団＊1
好中球数回復（≧1,000/μL）までの期間	73/153	44 ［36, 64］	52/156	35 ［29, 未到達］
血小板数回復（≧100,000/μL）までの期間	65/153	49 ［37, 132］	44/156	44 ［30, 163］
CR到達例
寛解導入療法第1サイクルのみ受けた患者
好中球数回復（≧1,000/μL）までの期間	47/47	37 ［30, 42］	28/28	29 ［28, 35］
血小板数回復（≧100,000/μL）までの期間	47/47	40 ［34, 47］	28/28	30 ［28, 35.5］
寛解導入療法第2サイクルまで受けた患者＊2
好中球数回復（≧1,000/μL）までの期間	10/10	34.5 ［28, 42］	12/12	28 ［24, 29.5］
血小板数回復（≧100,000/μL）までの期間	10/10	35.5 ［33, 42］	12/12	28.5 ［22, 33.5］
CR又はCRi到達例
寛解導入療法第1サイクルのみ受けた患者
好中球数回復（≧500/μL）までの期間	58/58	35 ［29, 41］	34/34	29 ［28, 35］
血小板数回復（≧50,000/μL）までの期間	56/58	36.5 ［29, 43］	32/34	29 ［27, 36］
寛解導入療法第2サイクルまで受けた患者＊2
好中球数回復（≧500/μL）までの期間	15/15	35 ［28, 44］	18/18	28 ［22, 29］
血小板数回復（≧50,000/μL）までの期間	14/15	35 ［28, 48］	17/18	24 ［21, 29］

N：各グループの該当例数、n：記載の値まで回復した例数
Q1：25パーセンタイル値、Q3：75パーセンタイル値

1. ＊1 7+3療法群の5例で治験薬が投与されなかったため、回復までの期間の算出が不可能であった
2. ＊2 回復までの期間は寛解導入療法第2サイクルの開始日から起算した

	ビキセオス群 （n=153）	7+3療法群 （n=151）
発現例数	153（100%）	151（100%）
Grade 3以上の有害事象	141（92.2%）	137（90.7%）
重篤な有害事象	90（58.8%）	65（43.0%）
投与中止に至った有害事象	3（ 2.0%）	2（ 1.3%）
死亡に至った有害事象	31（20.3%）	29（19.2%）

有害事象のGradeはCTCAE ver.3.0に準拠し、投与後の最大Grade別に集計した

	ビキセオス群 （n=153）	7+3療法群 （n=151）
発現例数	153（100%）	151（100%）
発熱性好中球減少症	107（69.9%）	108（71.5%）
悪心	75（49.0%）	83（55.0%）
下痢	70（45.8%）	103（68.2%）
便秘	65（42.5%）	60（39.7%）
末梢性浮腫	62（40.5%）	76（50.3%）
鼻出血	55（35.9%）	27（17.9%）
疲労	53（34.6%）	53（35.1%）
頭痛	53（34.6%）	37（24.5%）
咳嗽	51（33.3%）	33（21.9%）
食欲減退	50（32.7%）	62（41.1%）

集計に用いた用語はMedDRA ver.16.0に準拠

	ビキセオス群 （n=153）	7+3療法群 （n=151）
発現例数	90（58.8%）	65（43.0%）
発熱性好中球減少症	12（ 7.8%）	8（ 5.3%）
敗血症	12（ 7.8%）	5（ 3.3%）
呼吸不全	11（ 7.2%）	8（ 5.3%）
肺炎	10（ 6.5%）	6（ 4.0%）
駆出率減少	9（ 5.9%）	9（ 6.0%）
疾患進行	6（ 3.9%）	6（ 4.0%）
急性呼吸不全	6（ 3.9%）	3（ 2.0%）
菌血症	4（ 2.6%）	0
失神	4（ 2.6%）	0
低酸素症	3（ 2.0%）	3（ 2.0%）
蜂巣炎	3（ 2.0%）	1（ 0.7%）
心筋梗塞	3（ 2.0%）	0
中枢神経系出血	3（ 2.0%）	0
多臓器不全	2（ 1.3%）	4（ 2.6%）
肺水腫	1（ 0.7%）	3（ 2.0%）
左室機能不全	0	4（ 2.6%）

集計に用いた用語はMedDRA ver.16.0に準拠

本試験において投与中止に至った有害事象は、ビキセオス群で153例中3例（2.0%）、7+3療法群で151例中2例（1.3%）に認められた。その内訳はビキセオス群で心不全、心筋症、急性腎不全が各1例（0.7%）、7+3療法群で駆出率減少2例（1.3%）であった。

集計に用いた用語はMedDRA ver.16.0に準拠

	ビキセオス群 （n=153）	7+3療法群 （n=151）
発現例数	31（20.3%）	29（19.2%）
敗血症	7（ 4.6%）	2（ 1.3%）
疾患進行	6（ 3.9%）	6（ 4.0%）
多臓器不全	2（ 1.3%）	4（ 2.6%）
中枢神経系出血	2（ 1.3%）	0
呼吸不全	1（ 0.7%）	3（ 2.0%）
心停止	1（ 0.7%）	1（ 0.7%）
急性骨髄性白血病	1（ 0.7%）	1（ 0.7%）
脳出血	1（ 0.7%）	1（ 0.7%）
頭蓋内出血	1（ 0.7%）	1（ 0.7%）
死亡	1（ 0.7%）	0
再発急性骨髄性白血病	1（ 0.7%）	0
骨髄異形成症候群	1（ 0.7%）	0
肺炎	1（ 0.7%）	0
細菌性肺炎	1（ 0.7%）	0
シュードモナス性菌血症	1（ 0.7%）	0
輸血関連急性肺障害	1（ 0.7%）	0
乳酸アシドーシス	1（ 0.7%）	0
誤嚥性肺炎	1（ 0.7%）	0
白血病	0	2（ 1.3%）
心房細動	0	1（ 0.7%）
うっ血性心不全	0	1（ 0.7%）
心肺停止	0	1（ 0.7%）
大腸菌性菌血症	0	1（ 0.7%）
敗血症性ショック	0	1（ 0.7%）
脳ヘルニア	0	1（ 0.7%）
急性呼吸不全	0	1（ 0.7%）
肺出血	0	1（ 0.7%）

集計に用いた用語はMedDRA ver.16.0に準拠