国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（NS87-P1-2試験）
（多施設共同、単群試験）^5）

目的

［第Ⅰ相パート］ビキセオスの薬物動態（PK）、忍容性及び安全性を評価した。

［第Ⅱ相パート］第Ⅰ相パートで忍容性が確認されたビキセオスの用法・用量における有効性、安全性を評価した。

対象

60～75歳の未治療の高リスクAML患者^＊のうち、以下のいずれかに該当する患者47例
＜選択基準＞

治療関連AML

骨髄異形成症候群（MDS）の既往があるAML

MDSに関連する細胞遺伝学的異常を有するAML

慢性骨髄単球性白血病（CMML）の既往があるAML

• 有効性解析対象［FAS］　40例（第Ⅰ相パート5例、第Ⅱ相パート35例）
• 安全性解析対象　47例
• PK解析対象　6例（第Ⅰ相パート）

1. ＊ WHO分類（2017年版）に基づきAMLと診断された患者

方法

＜寛解導入療法＞

第1サイクルとしてビキセオス100ユニット（シタラビン100mg及びダウノルビシン44mg）/m²を1、3、5日目に90分かけて点滴静注する。第2サイクルは形態学的無白血病状態（MLFS）に到達した場合、又は再評価においても骨髄評価に疑義がある場合を除き実施可能とした。なお、第2サイクルは、第Ⅰ相パートでは第1サイクルの29～36日目、第Ⅱ相パートでは15～36日目までにビキセオス100ユニット/m²を1、3日目に90分かけて点滴静注することとした。

＜地固め療法＞

ビキセオス65ユニット（シタラビン65mg及びダウノルビシン29mg）/m²を1、3日目に90分かけて点滴静注した（最大2サイクル）。
寛解導入療法によりCR又はCRiに到達した患者のうち、ECOG PSが0～2、ANC＞500/μLかつ血小板数＞50,000/μL、LVEF≧50%（地固め療法第1サイクルのみ）を満たす場合に実施可能とした。地固め療法第2サイクルは、ECOG PSが0～2、ANC＞500/μLかつ血小板数＞50,000/μLを満たす場合、第1サイクル36～57日目に開始した。

＜第Ⅱ相パートへの移行＞  第Ⅰ相パートに登録された患者において、忍容性に問題がないと判断された時点で第Ⅱ相パートの患者の登録を開始した。
なお、第Ⅰ相パートの患者は忍容性及びPK検討後も治験を継続し、有効性及び安全性の評価を実施した。

1. ※1 第Ⅰ相パートのみ、PK、DLTの検討を行う
2. ※2 MLFS：骨髄芽球＜5%、Auer小体陽性芽球なし、髄外性白血病なし

評価項目

• 主要評価項目：寛解率（CR+CRi）^＊
• 副次評価項目：最良寛解率、全生存期間（OS）、造血幹細胞移植（HSCT）実施率 等
• その他の評価項目：HSCT実施日を起点としたOS、好中球数及び血小板数回復までの期間 等
• 安全性：有害事象 等

1. ＊ 寛解導入療法終了時点の寛解（CR＋CRi）率（第Ⅰ相パートでは副次評価項目）
   European LeukemiaNet基準（Response criteria in AML According to European LeukemiaNet 2010）^4）に基づいて評価した。

解析計画

本剤が投与された全患者47例を安全性解析対象集団とし、そのうちセントラルレビューにより対象外疾患と診断された7例を除外した40例（第Ⅰ相パート5例、第Ⅱ相パート35例）を有効性評価の最大の解析対象集団（FAS）とした。有効性評価のための主要な解析対象集団は第Ⅱ相パートのFASとした。最終登録患者の寛解導入療法終了時までのデータが得られた時点でカットオフしたデータを用いて有効性及び安全性を評価した。

＜主要評価項目＞

寛解導入療法期間中に最も良かった寛解評価の結果について、各カテゴリーの患者数、割合（%）及びその信頼区間（Clopper-Pearsonの正確な信頼区間）を算出した。寛解導入療法期間に寛解評価を受けなかった患者は、評価不能とした。セントラルレビューによる寛解評価と、施設評価の寛解評価結果を比較した。

＜副次評価項目＞

最良寛解率は治療期中に最も良かった寛解評価の結果について、各カテゴリーの患者数及び割合（%）を算出した。データカットオフ日までに治療期を完了していない場合、データカットオフ日までに受けた寛解評価のうち、最良の寛解評価を最良寛解評価とした。

OSは死因を問わない死亡をイベントとしてKaplan-Meier法を用いてOSの分布を推定し、中央値とその90%信頼区間［CI］を示した。

HSCT実施率は、治療期終了後にHSCTを実施した患者数及び割合（%）を算出した。

＜その他の評価項目＞

HSCT実施日を起点としたOSは、Kaplan-Meier法を用いてHSCT実施を開始日としたOSの分布を推定し、中央値とその90%CIを示した。
好中球数又は血小板数回復までの期間は、Kaplan-Meier法を用いて好中球数又は血小板数の回復までの時間の分布を推定し、中央値とQ1（25パーセンタイル値）、Q3（75パーセンタイル値）を示した。

	第Ⅰ相パート （n=6）	第Ⅱ相パート （n=41）	全体 （n=47）
年齢（歳）
平均値（標準偏差）	67.7（4.7）	67.9（4.3）	67.8（4.3）
中央値（最小値, 最大値）	66.5（62.0, 75.0）	68.0（60.0, 75.0）	68.0（60.0, 75.0）
性別、n（%）
男性	3（50.0%）	28（68.3%）	31（66.0%）
女性	3（50.0%）	13（31.7%）	16（34.0%）
人種、n（%）
アジア人	6（100%）	41（100%）	47（100%）
身長（cm）
平均値（標準偏差）	165.8（9.5）	162.2（8.8）	162.6（8.8）
中央値（最小値, 最大値）	170.6（150.4, 173.4）	164.1（144.0, 176.2）	164.5（144.0, 176.2）
体重（kg）
平均値（標準偏差）	61.0（12.9）	59.5（9.0）	59.7（9.4）
中央値（最小値, 最大値）	64.0（41.8, 74.8）	59.7（42.1, 78.3）	60.5（41.8, 78.3）
体表面積（m2）
平均値（標準偏差）	1.7（0.2）	1.6（0.1）	1.6（0.2）
中央値（最小値, 最大値）	1.7（1.4, 1.9）	1.7（1.3, 1.9）	1.7（1.3, 1.9）
ECOG PS、n（%）
0	3（50.0%）	21（51.2%）	24（51.1%）
1	2（33.3%）	18（43.9%）	20（42.6%）
2	1（16.7%）	2（ 4.9%）	3（ 6.4%）
AMLのタイプ、n（%）
治療関連AML	0	2（ 4.9%）	2（ 4.3%）
MDS既往AMLかつHMA治療歴あり	0	5（12.2%）	5（10.6%）
MDS既往AMLかつHMA治療歴なし	6（100.0%）	29（70.7%）	35（74.5%）
MDS関連細胞遺伝学的異常を有するAML	0	4（ 9.8%）	4（ 8.5%）
CMML既往AML	0	1（ 2.4%）	1（ 2.1%）
染色体異常の分類＊、n（%）
予後良好	0	0	0
予後中間	2（33.3%）	21（51.2%）	23（48.9%）
予後不良	4（66.7%）	20（48.8%）	24（51.1%）
白血球数
平均値（標準偏差）（×103/μL）	11.5（15.6）	6.2（10.3）	6.9（11.0）
中央値（×103/μL）（最小値, 最大値）	2.2（1.0, 35.9）	2.5（0.7, 54.9）	2.5（0.7, 54.9）
＜20×103/μL、n（%）	4（66.7%）	38（92.7%）	42（89.4%）
≧20×103/μL、n（%）	2（33.3%）	3（ 7.3%）	5（10.6%）
血小板数
平均値（標準偏差）（×103/μL）	114.8（85.0）	90.6（123.2）	93.7（118.5）
中央値（×103/μL）（最小値, 最大値）	116.5（14.0, 248.0）	55.0（10.0, 770.0）	56.0（10.0, 770.0）
≦50×103/μL、n（%）	2（33.3%）	20（48.8%）	22（46.8%）
＞50×103/μL、n（%）	4（66.7%）	21（51.2%）	25（53.2%）

HMA：低メチル化剤

1. ＊ NCCNガイドライン2019 ver.1に基づきセントラルレビューにより分類

寛解率（CR+CRi）［FAS］〈主要評価項目〉 最良寛解率［FAS］〈副次評価項目〉

第Ⅱ相パートの寛解率（CR+CRi）は60.0%（21/35例）であった。到達割合の点推定は60.0%［90%CI：44.7-74.0］で、90%CIの下限値44.7%は閾値寛解率30%を超え、本試験の成功基準を達成した。また、到達割合の点推定60.0%は設定時に用いた期待寛解率50%を上回った。
寛解例のうち、CR例は40.0%（14/35例）、CRi例は20.0%（7/35例）であった。第Ⅰ相パートを含めた全体での寛解率は62.5%（25/40例）で、このうちCR例は45.0%（18/40例）、CRi例は17.5%（7/40例）であった。また、第Ⅱ相パートのFASにおいて、セントラルレビューによる寛解導入療法期間中の寛解率は57.1%（20/35例）であり、セントラルレビューによる評価が行われなかった第Ⅱ相パートの1例を除き、施設評価とセントラルレビュー評価における寛解判定は一致した。

治療期中の最良寛解率は寛解導入療法期間中の寛解率と同じであり、地固め療法中に最良寛解評価が変動した患者はいなかった。また、施設評価とセントラルレビュー評価における寛解判定は一致していた。

	第Ⅰ相パート （n=5）	第Ⅱ相パート＊ （n=35）	全体 （n=40）
CR+CRi
到達、n（%）	4/5例	21（60.0%）	25（62.5%）
到達割合の点推定（%） ［90%CI］	−	60.0% ［44.7-74.0］	−
未達、n（%）	1/5例	14（40.0%）	15（37.5%）

1. ＊ 施設評価

OS［FAS］ 〈副次評価項目〉

第Ⅱ相パートでのOS中央値は8.58ヵ月［90%CI：6.77-13.28］であり、1年OS率は36.58%［90%CI：20.12-53.21］であった。また、全体でのOS中央値は8.58ヵ月［90%CI：6.77-12.10］であり、1年OS率は40.11%［90%CI：24.45-55.30］であった。

	第Ⅰ相パート （n=5）	第Ⅱ相パート （n=35）	全体 （n=40）
OS中央値、ヵ月 ［90%CI］	12.10 ［4.11-12.10］	8.58 ［6.77-13.28］	8.58 ［6.77-12.10］
1年OS率（％） ［90%CI］	60.00 ［19.10-85.42］	36.58 ［20.12-53.21］	40.11 ［24.45-55.30］
イベント、n（%）	3/5例	17（48.6%）	20（50.0%）
打ち切り、n（%）	2/5例	18（51.4%）	20（50.0%）

イベント発生前にデータカットオフを迎えた場合は、データカットオフ日を打ち切り日とした

HSCT実施率［FAS］〈副次評価項目〉 HSCT実施日を起点としたOS［FAS］〈その他の評価項目〉

FASにおける治療期終了後のHSCT実施率は、第Ⅱ相パートでは31.4%（11/35例）、全体では30.0%（12/40例）であった。
HSCT実施日を起点としたOS中央値は、第Ⅱ相パートで2.79ヵ月［90%CI：1.78-10.03］、全体では2.79ヵ月［90%CI：2.50-10.03］であった。

	第Ⅰ相パート （n=1）	第Ⅱ相パート （n=11）	全体 （n=12）
OS中央値、ヵ月 ［90%CI］	NA ［NA-NA］	2.79 ［1.78-10.03］	2.79 ［2.50-10.03］
1年OS率（％） ［90%CI］	100 ［100.00-100.00］	0.00 ［NA-NA］	0.00 ［NA-NA］
イベント、n（%）	0	7（63.6%）	7（58.3%）
打ち切り、n（%）	1/1例	4（36.4%）	5（41.7%）

NA：解析不能（未達）
イベント発生前にデータカットオフを迎えた場合は、データカットオフ日を打ち切り日とした

好中球数及び血小板数回復までの期間［FAS］ 〈その他の評価項目〉

第Ⅱ相パートにおける好中球数回復（≧1,000/μL）までの期間中央値は、FASで34日、CR例では寛解導入療法を第1サイクルのみ受けた場合で35日であった。また、血小板数回復（≧100,000/μL）までの期間中央値は、FASで38日、CR例では寛解導入療法を第1サイクルのみ受けた場合で35日であった。

	第Ⅰ相パート		第Ⅱ相パート		全体
	n/N	中央値（日） ［Q1, Q3］	n/N	中央値（日） ［Q1, Q3］	n/N	中央値（日） ［Q1, Q3］
FASの全ての患者
好中球数回復（≧1,000/μL） までの期間	4/5	36 ［33, 40］	27/35	34 ［3, 43］	31/40	36 ［3, 43］
血小板数回復（≧100,000/μL） までの期間	5/5	3 ［3, 5］	21/35	38 ［3, 73］	26/40	36 ［3, 55］
CRに到達した患者
寛解導入療法第1サイクルのみ受けた患者
好中球数回復（≧1,000/μL） までの期間	3/3	36 ［3, 40］	12/12	35 ［28, 40.5］	15/15	36 ［27, 40］
血小板数回復（≧100,000/μL） までの期間	3/3	3 ［3, 29］	12/12	35 ［28, 39］	15/15	29 ［3, 38］
CR又はCRiに到達した患者
寛解導入療法第1サイクルのみ受けた患者
好中球数回復（≧500/μL） までの期間	3/3	36 ［3, 40］	17/18	29 ［3, 40］	20/21	29 ［3, 40］
血小板数回復（≧50,000/μL） までの期間	3/3	3 ［3, 29］	17/18	6.5 ［3, 29］	20/21	5 ［3, 29］

N：各グループの該当例数、n：記載の値まで回復した例数（イベント数）
Q1：25パーセンタイル値、Q3：75パーセンタイル値
イベント発生前かつ治療期継続中にデータカットオフを迎えた場合は、データカットオフ日を打ち切り日とした
回復までの期間は寛解導入療法の最終サイクルの初回治療日から起算した

	ビキセオス群 （n=47）
発現例数	47（100%）
Grade 3以上の有害事象	47（100%）
重篤な有害事象	24（51.1%）
投与中止に至った有害事象	5（10.6%）
死亡に至った有害事象	4（ 8.5%）

有害事象のGradeはCTCAE ver.5.0に準拠し、投与後の最大Grade別に集計した

	ビキセオス群 （n=47）
発現例数	47（100%）
発熱性好中球減少症	40（85.1%）
血小板減少症	28（59.6%）
貧血	25（53.2%）
発疹	20（42.6%）
便秘	19（40.4%）
発熱	18（38.3%）
口内炎	16（34.0%）
悪心	16（34.0%）
白血球減少症	15（31.9%）
好中球減少症	15（31.9%）

集計に用いた用語はMedDRA/J ver.22.0に準拠

	ビキセオス群 （n=47）
発現例数	24（51.1%）
発熱性好中球減少症	11（23.4%）
肺炎	7（14.9%）
発熱	4（ 8.5%）
敗血症	2（ 4.3%）
蜂巣炎	2（ 4.3%）

集計に用いた用語はMedDRA/J ver.22.0に準拠

本試験において、投与中止に至った有害事象は47例中5例（10.6%）に認められた。その内訳は肺炎3例（6.4%）、大腿骨頚部骨折、脳出血が各1例（2.1%）であった。

集計に用いた用語はMedDRA/J ver.22.0に準拠

本試験において、死亡に至った有害事象は47例中4例（8.5%）に認められた。その内訳は肺炎2例、敗血症、脳出血が各1例であった。いずれも本剤との因果関係は否定されなかった。

集計に用いた用語はMedDRA/J ver.22.0に準拠