海外第Ⅰ相試験（CPX-MA-1201試験）（小児等）（海外データ）
（単施設、単群試験）^6）

6）承認時評価資料：海外第Ⅰ相試験（CPX-MA-1201試験）

本試験は、一部承認外の効能又は効果で本剤を投与した症例が含まれますが、承認時評価資料のため掲載しています。

試験概要

目的

［用量探索期］小児及び若年の再発又は難治性造血器腫瘍患者を対象に、ビキセオスの推奨用量、毒性、忍容性及び薬物動態（PK）を検討する。

［維持期］用量探索期で決定された推奨用量での全寛解率を検討する。

対象: 治療関連AML（t-AML）ならびに再発又は難治性のAML、急性リンパ性白血病（ALL）患者 27例

安全性解析対象27例（用量探索期9例、維持期18例）

有効性解析対象18例（100ユニット/m²合計群；AML患者［用量探索期1例、維持期17例］）

方法

用量探索期： Rolling 6デザインを用いて、4例に100ユニット/m²（用量レベル1）を1、3、5日目に90分かけて点滴静注した。DLT（用量制限毒性）が認められなかったため、5例に134ユニット/m²（用量レベル2）を1、3、5日目に90分かけて点滴静注した。

維持期：用量探索期で決定した推奨用量である100ユニット/m²を1、3、5日目に90分かけて点滴静注した。

※1 100ユニット/m²を投与した4例にDLTが認められなかったため、134ユニット/m²に移行
※2 134ユニット/m²を投与した5例中2例にDLTが認められたことから、推奨用量は100ユニット/m²とした

ビキセオスの用量単位である1ユニットには、ダウノルビシン 0.44mg及びシタラビン 1mgが含まれる（100ユニット：ダウノルビシン/シタラビンとして44mg/100mg）

評価項目

主要評価項目：安全性（DLT、有害事象等）
副次評価項目：単回サイクル投与における全寛解率［ORR（CR+CRp+CRi）］^＊

＊ AML改訂IWG基準（2003年）^7）に基づいて評価した。

解析計画

ビキセオスを1回以上投与された患者を安全性解析対象とし、安全性解析対象を有効性評価に用いた。
AMLを対象とした単回サイクル投与における全寛解率は、CR、CRp又はCRiに到達した患者数を評価可能な登録患者数で除して算出した。

CRp：血小板の回復が不完全な完全寛解

7）Cheson BD, et al. J Clin Oncol. 2003; 21（24）: 4642-4649.

患者背景

	用量探索期		維持期	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=22）	全体（n=27）
	ビキセオス 100ユニット/m² （n=4）	ビキセオス 134ユニット/m² （n=5）	ビキセオス 100ユニット/m² （n=18）	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=22）	全体（n=27）
年齢（歳）
平均値（標準偏差）	8.3（5.74）	8.4（7.50）	5.9（5.66）	6.3（5.61）	6.7（5.90）
中央値	8.5	5.0	3.5	4.5	5.0
（最小値, 最大値）	（1, 15）	（2, 17）	（1, 19）	（1, 19）	（1, 19）
性別、n（%）
男性	2（50.0%）	3（60.0%）	8（44.4%）	10（45.5%）	13（48.1%）
女性	2（50.0%）	2（40.0%）	10（55.6%）	12（54.5%）	14（51.9%）
人種、n（%）
白人	3（75.0%）	3（60.0%）	15（83.3%）	18（81.8%）	21（77.8%）
黒人/アフリカ系アメリカ人	0	0	2（11.1%）	2（ 9.1%）	2（ 7.4%）
不明	1（25.0%）	2（40.0%）	1（ 5.6%）	2（ 9.1%）	4（14.8%）
体重（kg）
平均値（標準偏差）	32.4（15.86）	39.9（33.50）	26.2（21.74）	27.4（20.60）	29.7（23.24）
中央値	35.9	23.2	16.5	17.4	18.0
（最小値, 最大値）	（10.23, 47.60）	（13.20, 88.30）	（9.05, 90.40）	（9.05, 90.40）	（9.05, 90.40）
体表面積（m²）
平均値（標準偏差）	1.1（0.44）	1.2（0.69）	0.9（0.48）	0.9（0.47）	1.0（0.51）
中央値	1.1	0.9	0.7	0.7	0.7
（最小値, 最大値）	（0.46, 1.51）	（0.58, 2.08）	（0.44, 2.09）	（0.44, 2.09）	（0.44, 2.09）
PS（Karnofsky及びLanskyスコア）、n（%）
50	1（25.0%）	0	1（ 5.6%）	2（ 9.1%）	2（ 7.4%）
60	0	0	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）	1（ 3.7%）
70	1（25.0%）	0	0	1（ 4.5%）	1（ 3.7%）
80	0	0	2（11.1%）	2（ 9.1%）	2（ 7.4%）
90	1（25.0%）	3（60.0%）	9（50.0%）	10（45.5%）	13（48.1%）
100	1（25.0%）	2（40.0%）	5（27.8%）	6（27.3%）	8（29.6%）
疾患タイプ、n（%）
AML	1（25.0%）	5（100%）	17（94.4%）	18（81.8%）	23（85.2%）
ALL	3（75.0%）	0	1（ 5.6%）	4（18.2%）	4（14.8%）

結果（主要評価項目）

DLT〈主要評価項目〉

用量探索期に100ユニット/m²から投与を開始し、4例でDLTが認められなかったため、134ユニット/m²に増量し5例に投与した。5例中2例でDLT（Grade 3の頭痛又は疼痛）が認められたため、維持期では100ユニット/m²が投与された。
維持期では、1例のDLT（Grade 4の血小板数減少）が認められた。

安全性［安全性解析対象］

安全性結果の概要

	用量探索期		維持期	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=22）
	ビキセオス 100ユニット/m² （n=4）	ビキセオス 134ユニット/m² （n=5）	ビキセオス 100ユニット/m² （n=18）	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=22）
発現例	4（100%）	5（100%）	18（100%）	22（100%）
Grade 3以上の有害事象	4（100%）	5（100%）	18（100%）	22（100%）
重篤な有害事象	2（50.0%）	5（100%）	16（88.9%）	18（81.8%）
投与中止に至った有害事象	NC	NC	NC	NC
死亡に至った有害事象	0	0	0	0

有害事象のGradeはCTCAE ver.4.0に準拠し、投与後の最大Grade別に集計した
NC：Not Collected（本試験において、投与中止に至った有害事象は集計されなかった）

主な有害事象（100ユニット/m²合計群、30%以上）

	用量探索期		維持期	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=22）
	ビキセオス 100ユニット/m² （n=4）	ビキセオス 134ユニット/m² （n=5）	ビキセオス 100ユニット/m² （n=18）	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=22）
発現例数	4（100%）	5（100%）	18（100%）	22（100%）
血小板減少	4（100%）	5（100%）	17（94.4%）	21（95.5%）
貧血	3（75.0%）	5（100%）	16（88.9%）	19（86.4%）
発熱性好中球減少症	3（75.0%）	5（100%）	16（88.9%）	19（86.4%）
斑状丘疹状皮疹	2（50.0%）	5（100%）	14（77.8%）	16（72.7%）
白血球数減少	3（75.0%）	3（60.0%）	13（72.2%）	16（72.7%）
リンパ球数減少	2（50.0%）	3（60.0%）	12（66.7%）	14（63.6%）
好中球数減少	2（50.0%）	4（80.0%）	9（50.0%）	11（50.0%）
低カリウム血症	2（50.0%）	2（40.0%）	6（33.3%）	8（36.4%）

集計に用いた用語はMedDRA ver.21.0に準拠

重篤な有害事象

	用量探索期		維持期	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=22）
	ビキセオス 100ユニット/m² （n=4）	ビキセオス 134ユニット/m² （n=5）	ビキセオス 100ユニット/m² （n=18）	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=22）
発現例数	2（50.0%）	5（100%）	16（88.9%）	18（81.8%）
発熱性好中球減少症	1（25.0%）	4（80.0%）	16（88.9%）	17（77.3%）
低酸素症	1（25.0%）	0	3（16.7%）	4（18.2%）
敗血症	0	1（20.0%）	3（16.7%）	3（13.6%）
肺感染	1（25.0%）	0	1（ 5.6%）	2（ 9.1%）
高血圧	0	0	2（11.1%）	2（ 9.1%）
上気道性喘鳴	0	0	2（11.1%）	2（ 9.1%）
感染	0	0	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）
皮膚感染	0	0	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）
肺水腫	0	0	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）
可逆性後白質脳症症候群	0	0	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）
痙攣発作	0	0	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）
緑内障	0	0	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）
アシドーシス	0	0	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）
疼痛	0	1（20.0%）	1（ 5.6%）	1（ 4.5%）
菌血症	0	1（20.0%）	0	0
蜂巣炎	0	1（20.0%）	0	0
骨髄炎	0	1（20.0%）	0	0
頭痛	0	1（20.0%）	0	0
大腸炎	0	1（20.0%）	0	0
悪心	0	1（20.0%）	0	0

集計に用いた用語はMedDRA ver.21.0に準拠

投与中止に至った有害事象

本試験において、投与中止に至った有害事象は収集されなかった。

死亡に至った有害事象

本試験において、投与終了30日後から6ヵ月間の追跡期間中に疾患の進行により10例（100ユニット/m²合計群9例、134ユニット/m²群1例）の死亡が報告された。なお、治療期（最終投与から30日後まで）に死亡に至った有害事象は認められなかった。

結果（副次評価項目）

全寛解率（ORR）［有効性解析対象］〈副次評価項目〉

AML患者23例のうち、100ユニット/m²合計群（用量探索期と維持期の100ユニット/m²群の合計）18例では、CR到達3例（16.7%）、CRi到達3例（16.7%）で、全寛解率（CR+CRp+CRi）は6例（33.3%）であった。

AML患者 100ユニット/m²のORR

	用量探索期	維持期	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=18）
	ビキセオス 100ユニット/m² （n=1）	ビキセオス 100ユニット/m² （n=17）	ビキセオス 100ユニット/m² 合計（n=18）
CR	0	3（17.6%）	3（16.7%）
CRp	0	0	0
CRi	0	3（17.6%）	3（16.7%）
全寛解率^＊	0	6（35.3%）	6（33.3%）

＊評価不能の2例を含む患者に対する割合