デュシェンヌ型筋ジストロフィーの
遺伝学的診断から治療まで

DMDは先ほど古庄先生のお話にもありましたように、筋力低下の進行に始まり、その後、側彎や関節拘縮、呼吸機能低下、心不全など、各種の合併症が同時に進行してきます。このため、対応も多岐にわたり、これまで様々な治療が試みられてきています。

その標準治療に関して、ステロイド治療はコクラン・レビューで2年間筋力低下を抑制できることが示されており、その治療目的は主に進行を遅らせることにあります。ただし、肥満や骨密度の低下、免疫抑制といったステロイド剤共通の副作用が問題点としてあります。また、理学療法では拘縮予防のためのリハビリ・装具装着と歩行機能低下に対する車椅子の使用などがメインとなり、ほぼ一生涯にわたり治療経過を見ていくことになりますが、病態の進行に伴い選択肢が減ってくるため、それに合わせ治療を行っていくことになります。

整形外科的な治療としては、骨折予防のための薬物療法のほか、側彎が進行した場合には脊椎後方固定術なども行われますが、健康人に比べ全身麻酔による合併症リスクが高いため、予防的な治療がメインとなってきます。呼吸補助療法に関しては、最近では非侵襲的陽圧換気療法(NPPV)が普及し、長期にわたり発声が保たれた状態を維持できるようになりましたが、進行に伴い気管切開が必要なこともあります。また、抗心不全療法に関しては、主にβ遮断薬が使用されていますが、その効果には限界があり、20代以降では心筋症が進行し水分制限や運動制限が必要となることもあり、解決しなければならない問題点となっています。

このほか、栄養管理に関して、肥満は心機能や全身の筋力にも大きく影響しますので、体重コントロールが必要となります。また、嚥下障害に対する誤嚥の防止ケア、胃瘻造設などがありますが、特に胃瘻造設後の治療をどうするかなどの問題点があると思います。これらの標準治療はとても重要な部分ですが、やはりDMDには根本的な治療がないというところで、最近エクソンスキッピング治療が出てきました。

ステロイド剤は呼吸筋の維持や側彎の進行抑制によい影響をもたらしますので、比較的早期に、例えば歩行ができたところで導入されている方もいるかもしれませんが、1～2歳の場合には成長に伴う部分への影響も心配されますので、概ね幼稚園から小学校に入った頃から始めることが多いと思います。

古庄先生のお話にもありましたが、DMDは欠失変異が多いことが特徴で、特にエクソン45-55領域は欠失変異が集中するホットスポットと呼ばれています。エクソン53スキップ薬のビルトラルセンはこの領域の患者さんをできるだけターゲットにしていくことを目的としています。DMD遺伝子の欠失変異に関しては、DMDとBMDの違いを説明するものとして、変異によるアミノ酸の読み取り枠のずれに基づいた「リーディング・フレーム仮説」が提唱されています。これはエクソンの欠失塩基数が3の倍数ではないアウト・オブ・フレーム変異になれば途中で終止コドンが出現しDMDとなり、3の倍数であった場合にはイン・フレーム化して最後まで翻訳が進み、短縮型のジストロフィンが産生されるBMDになるというもので、約90%のDMD/BMDの表現型の違いを説明できるとされています。この表現型の違いに着目してできあがった治療法がエクソンスキッピング治療です。

ビルトラルセンは核酸医薬品の一種であるアンチセンス核酸医薬品で、その基本骨格からモルフォリノ核酸と呼ばれています。モルフォリノ核酸は、DNA様の化学構造を有し、電荷中性で、治療域が広く、安全性も高いという特徴がある人工核酸です。エクソンスキッピング治療はこのようなアンチセンス人工核酸を用い、mRNA前駆体から成熟mRNAが形成されるスプライシングの過程で、mRNA前駆体に存在するESE(exonic splicing enhancer)と呼ばれるエクソンを認識させるために必要な配列を阻害することで、特定のエクソンを読み飛ばす治療です。図2はその模式図ですが、例えば、エクソン52欠失変異を持つDMDでは118 (3の倍数+1) 塩基対の欠失があるため、アウト・オブ・フレームになりますが、エクソン53にビルトラルセンが結合し、エクソン53を読み飛ばすことによって、エクソン51と54が直接連結できるようにすると欠失塩基数は3の倍数(118+212=330)となり、イン・フレーム化して最後まで翻訳が継続しジストロフィンができていくと考えられています。

すなわち、この治療は根治療法というよりもDMDをBMDに変える治療法といえます。ビルトラルセンの適応は、エクソン53をスキップすることで欠失塩基数が3の倍数に変化しイン・フレーム化できるDMD患者さんであり(図3)、DMD全体の8～9％の患者さんが対象になると言われています²⁾。

ビルトラルセンは薬物動態の特徴として、静脈注射後1時間で最高血中濃度に達し、速やかに排泄される薬剤で、用法・用量は80mg/㎏の週1回静脈内投与となっています。その臨床効果に関して、国内第Ⅰ/Ⅱ相試験では、エクソン53スキッピング効率(p<0.0001)ならびにジストロフィンの発現量(p=0.0364)の有意な増加が認められています³⁾。運動機能については海外第Ⅱ相試験の結果から、自然歴群と比較してビルトラルセン治療群では10m歩行／走行時間（速度及び秒）、床からの立ち上がり時間（秒）、6分間歩行距離において有意な差が認められています⁴⁾(図4)。

一方、安全性に関しては、主な副作用(5%以上発現)として、BNP増加、駆出率減少、蕁麻疹、尿中のN-アセチル-β-グルコサミダーゼ(NAG)増加、発熱などが報告されていますが(表3)、長期投与患者さんや4歳未満のお子さん、腎機能障害を有する患者さんにおける安全性プロファイルについては、現在、市販後調査が行われており、副作用の記載は重要と考えます(表4)。

呼吸機能に関しては維持できる可能性があると思います。ただ、この薬の機序を考えますと、ある程度筋機能が残っていて、ジストロフィンタンパク質を回復する余地があることが治療を行う上でとても重要な部分であると思っていますので、かなり進行した場合には早い時期から始めた時に比べ、多少効果が落ちる可能性があると思います。

恐らく早期であればあるほど良く、効果があり機能が維持できると考えられます。しかしながら、毎週の点滴が必要であり、症状がない中で毎週投与するべきかについては今のところ分かっていません。また、新生児や乳児において毎週投与ルートを確保することは難しいかもしれませんので、現実的には本人やご家族と相談して始めることになると思います。

今回、エクソンスキッピング治療が登場し、遺伝学的検査が治療につながってくるというのが大きなところと思っています。遺伝学的な診断から治療に結びつけていく流れを、開業医や市中病院も含めた小児科の先生方、さらには成人医療の先生方も含めて、いろいろな方にぜひ知っていただきたいと思います。